Associação entre polimorfismo inserção/delecção da enzima conversora da angiotensina na diabetes mellitus tipo 2: estudo da população portuguesa

A Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma patologia de etiologia múltipla à qual estão associados vários factores genéticos. A Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) tem sido alvo de vários estudos pela sua relação com factores pró-inflamatórios, pró-oxidantes e pró-fibrose, sendo o polimorfismo de Inserção/Delecção o mais estudado. Neste contexto, o objectivo deste estudo é assim verificar a distribuição deste polimorfismo numa amostra de indivíduos de nacionalidade portuguesa e verificar a sua possível associação com a DM2. Para tal, foram analisadas 87 amostras (controlos n =24 e diabéticos n =63) de indivíduos de nacionalidade portuguesa. As amostras foram submetidas a um processo de extracção de ADN, sendo posteriormente amplificadas por Polymerase Chain Reaction e analisadas por eletroforese em gel de agarose a 1%. Observou-se uma prevalência de 8% (n=7) com genótipo I/I, 38% (n=33) com genótipo I/D e 54% (n=47) com genótipo D/D. A amostra em estudo demonstrou assim estar sob o equilíbrio Hardy-Weinberg. Observou-se também uma associação entre níveis mais elevados de glicemia e o genótipo I/I (p=0,019). Na análise da utilização de insulina no controlo dos níveis de glicemia na DM2, observou-se uma maior proporção de indivíduos com genótipo D/D. Este estudo demonstra a importância do investimento da caracterização genética em patologias metabólicas multifactoriais como a DM2.

Papel do polimorfismo Pro12 Ala no gene PPAR Gama 2 na obesidade e diabetes mellitus tipo 2 - uma meta análise

A obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são considerados dois grandes problemas de saúde pública. A má alimentação e a falta de atividade física encontram-se entre os principais desencadeadores de um crescente número de indivíduos obesos, diabéticos e com sensibilidade à insulina diminuída. Este aumento tem motivado a comunidade científica a investigar cada vez mais para o elevado contributo da herança genética associada aos fatores sociais e nutricionais. O gene dos recetores ativados por proliferadores do peroxissoma gama 2 (PPARγ2) desempenha um papel importante no metabolismo lipídico. Uma vez que o PPARγ2 é maioritariamente expresso no tecido adiposo, uma redução moderada da sua atividade tem influência na sensibilidade à insulina, diabetes, e outros parâmetros metabólicos. Vários estudos sugerem que tanto fatores genéticos como fatores ambientais (tais como a dieta), poderão estar envolvidos na formação de padrões associados ao polimorfismo Pro12Ala com a composição corporal em diferentes populações humanas. Os diversos estudos genéticos envolvendo o estudo do polimorfismo Pro12Ala do PPARγ2 na suscetibilidade de possuir risco de diabetes e obesidade em várias populações têm proposto conclusões diversas. Em alguns parece haver mais associações do que outros e, às vezes, não demonstram sequer associação. Desta forma, o presente trabalho teve como objectivo contribuir para a elucidação do impacto do polimorfismo Pro12Ala do PPARγ2 na resistência à insulina associada à DM2 e na obesidade, mediante estudo sistematizado da literatura existente até à data, através de meta análise. Do total de uma pesquisa de 63 publicações, foram incluídos 32 artigos no presente estudo, sendo que destes 25 foram incluídos na síntese qualitativa e 11 incluídos na sintese quantitativa. No presente trabalho pode-se concluir que existe evidência estatística que suporta a hipótese de que o polimorfismo Pro12Ala do PPARγ2 pode ser considerado um fator protetor para a DM2 [p <0,05 e OR (odds ratio) 0,702, com IC (intervalos de confiança) com valores que nunca incluem o 1]. No entanto, e mediante os mesmos pressupostos, o mesmo polimorfismo pode ser considerado um fator de risco ao desenvolvimento de obesidade, pela evidência estatística [p <0,05 e OR de 1,196, com IC com valores que nunca incluem o 1].

Polimorfismo I/D do gene da enzima conversora da angiotensina

Em Portugal, no ano de 2009, existiam 983 mil indivíduos com Diabetes mellitus (DM), dos quais 90% DM tipo 2 (DM2). Um dos principais factores de risco para o desenvolvimento da DM2 é a obesidade. A DM2 está, desta forma, associada a um estilo de vida sedentário, quer pela diminuição do metabolismo da glicose, quer pela sua associação à obesidade devido ao aumento dos níveis de glicose como consequência da sobrealimentação. Outros factores como a lipotoxicidade e o stress oxidativo também têm sido considerados como responsáveis pela disfunção das células-beta pancreáticas. O gene da enzima conversora da angiotensina (ECA) é altamente polimórfico, sendo associado como factor predisponente para diferentes patologias como a DM. O polimorfismo melhor descrito até à actualidade é o de Inserção/Delecção (I/D), consistindo na inserção de um fragmento Alu de 287bp no intrão 16 do gene DCP1. A actividade pró-inflamatória e pró-oxidativa desta enzima sobre o pâncreas, bem como a sua actuação nos processos de fibrose, podem em parte auxiliar na compreensão do processo que origina esta patologia. O polimorfismo I/D torna-se assim um óptimo candidato para a detecção de indivíduos susceptíveis.Este estudo tem como objectivo analisar a distribuição do polimorfismo I/D, bem como a sua possível relação com a incidência de DM e com os níveis de glicose.

Radioactivity levels of 238U and 232Th decay series and related dose rates in the surroundings of a coal power plant using high resolution g-spectrometry

Gamma radiations measurements were carried out in the vicinity of a coal-fired power plant located in the southwest coastline of Portugal. Two different gamma detectors were used to assess the environmental radiation within a circular area of 20 km centred in the coal plant: a scintillometer (SPP2 NF, Saphymo) and a high purity germanium detector (HPGe, Canberra). Fifty urban and suburban measurements locations were established within the defined area and two measurements campaigns were carried out. The results of the total gamma radiation ranged from 20.83 to 98.33 counts per second (c.p.s.) for both measurement campaigns and outdoor doses rates ranged from 77.65 to 366.51 Gy/h. Natural emitting nuclides from the U-238 and Th-232 decay series were identified as well as the natural emitting nuclide K-40. The radionuclide concentration from the uranium and thorium series determined by gamma spectrometry ranged from 0.93 to 73.68 Bq/kg, while for K-40 the concentration ranged from 84.14 to 904.38 Bq/kg. The obtained results were used primarily to define the variability in measured environmental radiation and to determine the coal plant’s influence in the measured radiation levels. The highest values were measured at two locations near the power plant and at locations between the distance of 6 and 20 km away from the stacks, mainly in the prevailing wind direction. The results showed an increase or at least an influence from the coal-fired plant operations, both qualitatively and quantitatively.

P53 and Cancer-Associated Sialylated Glycans Are Surrogate Markers of Cancerization of the Bladder Associated with Schistosoma haematobium Infection

BACKGROUND: Bladder cancer is a significant health problem in rural areas of Africa and the Middle East where Schistosoma haematobium is prevalent, supporting an association between malignant transformation and infection by this blood fluke. Nevertheless, the molecular mechanisms linking these events are poorly understood. Bladder cancers in infected populations are generally diagnosed at a late stage since there is a lack of non-invasive diagnostic tools, hence enforcing the need for early carcinogenesis markers. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Forty-three formalin-fixed paraffin-embedded bladder biopsies of S. haematobium-infected patients, consisting of bladder tumours, tumour adjacent mucosa and pre-malignant/malignant urothelial lesions, were screened for bladder cancer biomarkers. These included the oncoprotein p53, the tumour proliferation rate (Ki-67>17%), cell-surface cancer-associated glycan sialyl-Tn (sTn) and sialyl-Lewisa/x (sLea/sLex), involved in immune escape and metastasis. Bladder tumours of non-S. haematobium etiology and normal urothelium were used as controls. S. haematobium-associated benign/pre-malignant lesions present alterations in p53 and sLex that were also found in bladder tumors. Similar results were observed in non-S. haematobium associated tumours, irrespectively of their histological nature, denoting some common molecular pathways. In addition, most benign/pre-malignant lesions also expressed sLea. However, proliferative phenotypes were more prevalent in lesions adjacent to bladder tumors while sLea was characteristic of sole benign/pre-malignant lesions, suggesting it may be a biomarker of early carcionogenesis associated with the parasite. A correlation was observed between the frequency of the biomarkers in the tumor and adjacent mucosa, with the exception of Ki-67. Most S. haematobium eggs embedded in the urothelium were also positive for sLea and sLex. Reinforcing the pathologic nature of the studied biomarkers, none was observed in the healthy urothelium. CONCLUSION/SIGNIFICANCE: This preliminary study suggests that p53 and sialylated glycans are surrogate biomarkers of bladder cancerization associated with S. haematobium, highlighting a missing link between infection and cancer development. Eggs of S. haematobium express sLea and sLex antigens in mimicry of human leukocytes glycosylation, which may play a role in the colonization and disease dissemination. These observations may help the early identification of infected patients at a higher risk of developing bladder cancer and guide the future development of non-invasive diagnostic tests.

Análise do polimorfismo HLA/DR-DQ em Angolanos portadores de Diabetes Mellitus tipo I

A diabetes mellitus do tipo 1 (DM1) é o distúrbio endócrino-metabólico mais frequente em crianças. É uma doença autoimune resultado da destruição selectiva das células beta pancreáticas. A velocidade de destruição das células beta pode ser rápida em algumas pessoas e lenta em outras; esta última é típica de adulto é conhecido como diabetes autoimune latente em adulto (LADA). A sua etiologia envolve factores ambientais e genéticos, dos genes envolvidos a maior contribuição vem da região do genoma onde estão localizados os genes do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC). A combinação de diferentes alelos do sistema de antigénio leucocitário humano tipo II (HLAII) esta associada a susceptibilidade da doença e as principais molécula envolvidas são a DQ e DR. O estágio pré-clínico da doença se caracteriza pela presença de auto-anticorpos, sendo o anti-GAD o mais sensível nesta patologia. OBJECTIVO: Analizar a frequência dos polimorfismos HLA-DR/DQ em angolanos portadores de diabetes tipo 1, residentes em Luanda. O tipo de estudo adotado foi casocontrolo num universo de voluntários provenientes da consulta externa de hospitais e clínicas locais no período de outubro de 2012 a outubro 2013. A amostra biológica utilizada foi sangue total, tendo sido processada no laboratório LABGENE, da Faculdade de Medicina (FM) da Universidade Agostinho Neto (UNA). Os auto-anticorpos, anti-GAD, foram doseados pelo método de ELISA. O ADN genómico foi extraído à partir de sangue total periférico e tipagem genética foi realizada mediante PCR-SSP.O alelo DQB1*02 (DQ2/DQ2) (p=0,033, OR= 4, IC (1,2-13,3) foi associado a susceptibilidade da DM1; os alelos DQB1*06 (DQ6/DQ6) (p=0,000, OR=0,30, IC (0,17-0,54); *11 (p=0,011, OR=0,14, IC=0,032-0,62); *13 (p=0,006, OR=0,13, IC=0,049-0,588) e *15 (p=0,001, OR=0,044, IC=0,005-0,39) foram associados a proteção. Foi encontrado 29,2% de positividade para o anti-GAD, não houve associação significativa (p=0,69) entre a resposta positiva do anti-GAD e a idade. Não foi encontrada associação significativa (p=0,39) entre o tempo de diagnóstico e resposta humoral. Observou-se associação significativa entre os alelos de risco DQB1*02 (p=0.000) e resposta positiva para anti-GAD; da mesma maneira houve uma associação significativa para os alelos DQB1*06 (p=0,002), DRB1*11 (p=0,048); *13 (p=0,004) e *15 (p=0,021) e a resposta negativa do anti-GAD.Os dados demostram o forte envolvimentos do gene HLA-II (DQ) com a suceptibilidade a DM1 e sugere que a autoimunidade se desenvolve na presença de susceptibilidade genética, quer dizer, em associação com alelos HLA-II específicos.

FAS -670A>G genetic polymorphism Is associated with Treatment Resistant Depression

Background Hippocampal neurogenesis has been suggested as a downstream event of antidepressants (AD) mechanism of action and might explain the lag time between AD administration and the therapeutic effect. Despite the widespread use of AD in the context of Major Depressive Disorder (MDD) there are no reliable biomarkers of treatment response phenotypes, and a significant proportion of patients display Treatment Resistant Depression (TRD). Fas/FasL system is one of the best-known death-receptor mediated cell signaling systems and is recognized to regulate cell proliferation and tumor cell growth. Recently this pathway has been described to be involved in neurogenesis and neuroplasticity. Methods Since FAS -670A>G and FASL -844T>C functional polymorphisms never been evaluated in the context of depression and antidepressant therapy, we genotyped FAS -670A>G and FASL -844T>C in a subset of 80 MDD patients to evaluate their role in antidepressant treatment response phenotypes. Results We found that the presence of FAS -670G allele was associated with antidepressant bad prognosis (relapse or TRD: OR=6.200; 95% CI: [1.875–20.499]; p=0.001), and we observed that patients carrying this allele have a higher risk to develop TRD (OR=10.895; 95% CI: [1.362–87.135]; p=0.008).Moreover, multivariate analysis adjusted to potentials confounders showed that patients carrying G allele have higher risk of early relapse (HR=3.827; 95% CI: [1.072–13.659]; p=0.039). FAS mRNA levels were down-regulated among G carriers, whose genotypes were more common in TRD patients. No association was found between FASL-844T>C genetic polymorphism and any treatment phenotypes. Limitations Small sample size. Patients used antidepressants with different mechanisms of action. Conclusion To the best of our knowledge this is the first study to evaluate the role of FAS functional polymorphism in the outcome of antidepressant therapy. This preliminary report associates FAS -670A>G genetic polymorphism with Treatment Resistant Depression and with time to relapse. The current results may possibly be given to the recent recognized role of Fas in neurogenesis and/or neuroplasticity.