Identificação de compostos que modulam a patogénese da doença de Machado-Joseph em C.elegans: autofagia como alvo terapêutico: identification of small compounds that modulate pathogenesis of Machado-Joseph disease in a C.elegans model: targeting autophagy

A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelosa do tipo 3 (SCA3), conhecida por ser a mais comum das ataxias hereditárias dominantes em todo o mundo, é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante que leva a uma grande incapacidade motora, embora sem alterar o intelecto, culminando com a morte do doente. Atualmente não existe nenhum tratamento eficaz para esta doença. A DMJ é resultado de uma alteração genética causada pela expansão de uma sequência poliglutamínica (poliQ), na região C-terminal do gene que codifica a proteína ataxina-3 (ATXN3). Os mecanismos celulares das doenças de poliglutaminas que provocam toxicidade, bem como a função da ATXN3, não são ainda totalmente conhecidos. Neste trabalho, usamos, pela sua simplicidade e potencial genético, um pequeno animal invertebrado, o nemátode C. elegans, com o objetivo de identificar fármacos eficazes para o combate contra a patogénese da DMJ, analisando simultaneamente o seu efeito na agregação da ATXN3 mutante nas células neuronais in vivo e o seu impacto no comportamento motor dos animais. Este pequeno invertebrado proporciona grandes vantagens no estudo dos efeitos tóxicos de proteínas poliQ nos neurónios, uma vez que a transparência das suas 959 células (das quais 302 são neurónios) facilita a deteção de proteínas fluorescentes in vivo. Para além disso, esta espécie tem um ciclo de vida curto, é económica e de fácil manutenção. Neste trabalho testámos no nosso modelo transgénico da DMJ com 130Qs em C.elegans dois compostos potencialmente moduladores da agregação da ATXN3 mutante e da resultante disfunção neurológica, atuando pela via da autofagia. De modo a validar a possível importância terapêutica da ativação da autofagia os compostos candidatos escolhidos foram o Litío e o análogo da Rapamicina CCI-779, testados independentemente e em combinação. A neuroproteção conferida pelo Litío e pelo CCI-779 independentemente sugere que o uso destes fármacos possa ser considerado uma boa estratégia como terapia para a DMJ, a testar em organismos evolutivamente mais próximos do humano. A manipulação da autofagia, segundo vários autores, parece ser benéfica e pode ser a chave para o desenvolvimento de novos tratamentos para várias doenças relacionadas com a agregação proteica e o envelhecimento.

ISO 9001:2015, Uma Oportunidade para o Reajustamento das Empresas no Sector Metalúrgico Metalomecânico

O pretexto da implementação de um Sistema de Gestão da Qualidade numa empresa de produção de fundos copados, constitui pretexto para provocar uma análise mais profunda e fundamentada do tema e objetivo para este projeto. Entender um conceito tão subjetivo como o de qualidade afigura-se como necessidade primária para o início da reflexão. Percorremos em seguida a história do conceito desde a Europa Medieval até à revolução na qualidade que acabaria por acontecer no Japão após a II Guerra Mundial. A qualidade como a entendemos hoje deve-se ainda a contributos de personalidades que identificaram vários métodos que surgiram ao longo do tempo e que foram melhorando o conceito, de entre as quais se referem três: William Deming, Joseph Moses Juran e Philip B. Crosby. Em seguida reflete-se acerca do impacto real da implementação da ISO 9000, recorrendo ao estudo de Olivier Boiral, que fornece uma aproximação bastante real dos benefícios da implementação de sistemas de gestão da qualidade. Ainda no segundo capítulo analisamos a importância do processo de certificação, concluindo que a tarefa extra de uma organização externa certificar o SGQ constitui indubitavelmente uma forma de manter o sistema rigoroso e disciplinado. No terceiro capítulo, “ISO 9001:2008 VERSUS ISO 9001:2015”, analisamos em detalhe as principais alterações da futura norma ISO 9001:2015 relativamente à iISO 9001:2008: introdução do “pensamento baseado no risco”; enfase dado à abordagem por processos; enfase dado à “gestão da mudança”; “gestão do conhecimento”; “direção estratégica”, integrando os sistemas de gestão e da qualidade; a determinação de que todas as normas que integram um sistema de gestão seguirão um novo formato, chamado “high-level structure” como definido no Anexo SL; e enfase ainda dado à consideração do feedback de todos os processos e stakeholders envolvidos. Seguidamente, no capítulo “Apresentação da “Empresa Lda””, apresenta-se a empresa alvo deste caso de estudo, uma indústria metalomecânica que fabrica fundos copados para o mercado nacional e internacional. Analisadas as principais alterações entre a atual e a futura norma, no capítulo “SGQ Proposto Assente na Futura Norma ISO 9001:2015” propõem-se alterações ao sistema já implementado anteriormente com base na aceitação da futura ISO 9001:2015 e alterações que esta prevê. Os processos e procedimentos que representem mais tempo e custo serão 6 identificados, assim como aqueles que poderão ser mais rapidamente adaptados para que o SGQ seja assim otimizado e mais adaptado aos recursos disponíveis. Para esta reflexão e desenvolvimento de uma nova estratégia recorre-se a vários instrumentos: estabelecem-se objetivos, efectua-se a análise SWOT, uma análise FMEA, a Análise de Gestão do Conhecimento e finalmente a Análise das Partes Interessadas. Em conjunto com as propostas de ações referidas nas análises anteriores descrevem-se de seguida as propostas de ação de intervenção nos fluxogramas. Os processos e procedimentos que aqui se destacam são aqueles que se consideram poderem constituir impacto eficaz e que vão ao encontro daquilo que é proposto na nova norma ISO 9001:2015, tendo em conta as principais alterações vistas anteriormente.