2 resultados para Intestinal inflammation
em Instituto Politécnico do Porto, Portugal
Resumo:
A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor mais importante no controlo da motilidade gastrointestinal. A libertação de ACh dos neurónios entéricos é regulada por receptores neuronais específicos (De Man et al., 2003). Estudos prévios demonstraram que a adenosina exerce um papel duplo na libertação de ACh dos neurónios entéricos através da activação dos receptores inibitórios A1 e facilitatórios A2A (Duarte-Araújo et al., 2004). O potencial terapêutico dos compostos relacionados com a adenosina no controlo da motilidade e da inflamação intestinal, levou-nos a investigar o papel dos receptores com baixa afinidade para a adenosina, A2B e A3, na libertação de acetilcolina induzida por estimulação eléctrica nos neurónios mioentéricos. Estudos de imunolocalização mostraram que os receptores A2B exibem um padrão de distribuição semelhante ao do marcador de células gliais (GFAP). No que respeita aos receptores A1 e A3, estes encontram-se distribuídos principalmente nos corpos celulares dos neurónios ganglionares mioentéricos, enquanto os receptores A2A estão localizados predominantemente nos terminais nervosos colinérgicos. Neste trabalho mostrou-se que a modulação da libertação de ACh-[3H] (usando os antagonistas selectivos DPCPX, ZM241385 e MRS1191) é balanceada através da activação tónica dos receptores inibitórios (A1) e facilitatórios (A2A e A3) pela adenosina endógena. O antagonista selectivo dos receptores A2B, PSB603, não foi capaz de modificar o efeito inibitório da NECA (análogo da adenosina com afinidade para receptores A2). O efeito facilitatório do agonista dos receptores A3, 2-Cl-IB MECA (1-10 nM), foi atenuado pelo MRS1191 e pelo ZM241385, os quais bloqueiam respectivamente os receptores A3 e A2A. Contrariamente à 2-Cl-IB MECA, a activação dos receptores A2A pelo CGS21680C, atenuou a facilitação da libertação de ACh induzida pela activação dos receptores nicotínicos numa situação em que a geração do potencial de acção neuronal foi bloqueada pela tetrodotoxina. A localização diferencial dos receptores excitatórios A3 e A2A ao longo dos neurónios mioentéricos explica porque razão a estimulação dos receptores A3 (com 2-Cl-IB MECA) localizados nos corpos celulares dos neurónios mioentéricos exerce um efeito sinérgico com os receptores facilitatórios A2A dos terminais nervosos no sentido de aumentarem a libertação de ACh. Os resultados apresentados consolidam e expandem a compreensão actual da distribuição e função dos receptores da adenosina no plexo mioentérico do íleo de rato, e devem ser tidos em consideração para a interpretação de dados relativos às implicações fisiopatológicas da adenosina nos transtornos da motilidade intestinal.
Resumo:
Introduction: In the XXI Century ’s Society the scientific investigation process has been growing steadily , and the field of the pharmaceutical research is one of the most enthusiastic and relevant . Here, it is very important to correlate observed functional alterations with possibly modified drug bio distribution patterns . Cancer, inflammation and inf ection are processes that induce many molecular intermediates like cytokines, chemokines and other chemical complexes that can alter the pharmacokinetics of many drugs. One cause of such changes is thought to be the modulator action of these complexes in t he P - Glyco p rotein activity, because they can act like inducers/inhibitors of MDR - 1 expression. This protein results from the expression of MDR - 1 gene, and acts as an ATP energy - dependent efflux pump, with their substrates including many drugs , like antiretrovirals, anticancers, anti - infectives, immunosuppressants, steroids or opioids . Objectives: Because of the lack of methods to provide helpful information in the investigation of in vivo molecular changes in Pgp activity during infection/infl ammation processes, and its value in the explanation of the altered drug pharmacokinetic, this paper want to evaluate the potential utility of 99m Tc - Sestamibi scintigraphy during this kind of health sciences investigation. Although the a im is indeed to create a technique to the in vivo study of Pgp activity, this preliminary Project only reaches the in vitro study phase, assumed as the first step in a n evaluation period for a new tool development. Materials and Methods: For that reason , we are performing in vitro studies of influx and efflux of 99m Tc - Sestamibi ( that is a substrate of Pgp) in hepatocytes cell line (HepG2). We are interested in clarify the cellular behavior of this radiopharmaceutical in Lipopolysaccharide(LPS) stimulated cells ( well known in vitro model of inflammation) to possibly approve this methodology. To validate the results, the Pgp expression will be finally evaluated using Western Blot technique. Results: Up to this moment , we still don’t have the final results, but we have already enough data to let us believe that LPS stimulation induce a downregulation of MDR - 1, and consequently Pgp, which could conduce to a prolonged retention of 99m Tc - Sestamibi in the inflamed cells . Conclusions: If and when this methodology demonstrate the promising results we expect, one will be able to con clude that Nuclear Medicine is an important tool to help evidence based research also on this specific field .