A perfusão isolada dos membros no melanoma maligno (a experiência do IPO-Porto)

Parte I - O contexto Neste capítulo faz-se a contextualização essencial do tema, dividindo-a em duas secções. A primeira secção apresenta conceitos relativos à patologia principal, o melanoma, apesar desta técnica não se aplicar só em doentes com esta patologia, mas considerando o peso da mesma na casuística da instituição, idêntico ao de outras instituições internacionais. A segunda secção apresenta o enquadramento da técnica e da terapêutica da Perfusão Isolada dos Membros, destacando as principais alterações ocorridas nos protocolos dos centros que a praticam, ao longo das últimas décadas. Parte II - A técnica e a terapêutica no IPOFG-Porto Neste capítulo é explicado passo a passo o procedimento da Perfusão Isolada dos Membros, segundo o protocolo do IPOFG-Porto, ilustrando cada passo com imagens de um caso real. Este procedimento apoia-se na técnica da circulação extracorporal, para aplicar uma terapêutica, a perfusão em dose elevada de uma dose pré-determinada de um ou mais citostáticos. São depois enumeradas as características essenciais de cada um dos citostáticos que foram e são usados na PIM ou associados a ela, terminando com a exposição da casuística da instituição, trabalhada apenas em contexto descritivo. Parte III - O seguimento dos doentes Neste capítulo elencam-se e explicam-se as variáveis em estudo no follow-up destes doentes, quer no pós-operatório imediato, quer no seguimento em ambulatório. O follow-up destes doentes pode ser muito longo, quase sempre dependendo do estadiamento prévio da doença antes da realização da PIM. O tipo de resposta clínica deve obter-se entre os 3 e os 6 meses pós PIM, mas pode obter-se antes ou depois. Todas as variáveis estão perfeitamente definidas internacionalmente e dão um contributo específico para o conhecimento da história natural da doença, mas para os doentes a que assume maior impacto é a necessidade, ou o evitar, da amputação do membro. São apresentados os dados destas variáveis relativos ao IPOFG-Porto. Parte IV - As reflexões Neste capítulo são feitas algumas reflexões sobre o custo, a sobrevivência e a qualidade de vida, e as perspetivas futuras da Perfusão Isolada dos Membros. Apesar da sua inegável eficácia terapêutica, a PIM é um procedimento de custo elevado e restrita a centros especializados, o que provoca assimetrias significativas. Os dados internacionais são claros, até agora não parece ter contribuído para um aumento da esperança média de vida destes doentes, mas o seu contributo para a qualidade de vida e manutenção da funcionalidade dos doentes é enorme. A Infusão Isolada dos Membros aparece como uma técnica standard promissora na quimioterapia regional.

Efeitos auditivos em doentes com tumores de cabeça e pescoço e tumores cerebrais sujeitos a Radioterapia e terapia combinada

Introdução: A capacidade auditiva dos doentes com neoplasias de cabeça e pescoço e tumores cerebrais pode ser comprometida com os tratamentos antineoplásicos realizados. A Quimioterapia com cisplatina pode provocar perda auditiva de condução ou neurossensorial, podendo agravar-se quando combinada com Radioterapia (RT). O objectivo deste trabalho foi a análise da relação entre a Terapia Combinada (Cisplatina+RT) e a Radioterapia isolada, e os seus efeitos adversos sobre a audição tendo em consideração a inclusão das estruturas do ouvido no campo de tratamento de RT. Métodos: Foram seguidos 10 doentes submetidos a Terapia Combinada (grupo TC) e 11 a Radioterapia isolada (grupo RT). A avaliação audiológica realizou-se antes do inicio (M1), no fim (M2) e um mês após (M3) o termo dos tratamentos e incluiu anamnese audiológica, otoscopia e audiometria tonal. Resultados: No grupo TC, 94,4% dos doentes apresentaram uma relação directamente proporcional entre a dose de radiação na cóclea e a perda auditiva. Esta relação só se verificou em 31% dos doentes do grupo RT, tendo-se verificado diferenças significativas entre grupos (p <0,001). Conclusões: Verificou-se maior incidência da perda auditiva no grupo TC relativamente ao grupo RT. Sugere-se um melhor planeamento do tratamento de RT, reduz - indo a dose à cóclea com o objectivo de minimizar a perda auditiva neurossensorial irreversível, sobretudo quando são utilizadas as duas modalidades de tratamento.

Deregulated expression of selected histone methylases and demethylases in prostate carcinoma

Prostate cancer (PCa), a leading cause of cancer-related morbidity and mortality, arises through the acquisition of genetic and epigenetic alterations. Deregulation of histone methyltransferases (HMTs) or demethylases (HDMs) has been associated with PCa development and progression. However, the precise influence of altered HMTs or HDMs expression and respective histone marks in PCa onset and progression remains largely unknown. To clarify the role of HMTs and HDMs in prostate carcinogenesis, expression levels of 37 HMTs and 20 HDMs were assessed in normal prostate and PCa tissue samples by RT-qPCR. SMYD3, SUV39H2, PRMT6, KDM5A, and KDM6A were upregulated, whereas KMT2A-E (MLL1-5) and KDM4B were downregulated in PCa, compared with normal prostate tissues. Remarkably, PRMT6 was the histone modifier that best discriminated normal from tumorous tissue samples. Interestingly, EZH2 and SMYD3 expression levels significantly correlated with less differentiated and more aggressive tumors. Remarkably, SMYD3 expression levels were of independent prognostic value for the prediction of disease-specific survival of PCa patients with clinically localized disease submitted to radical prostatectomy. We concluded that expression profiling of HMTs and HDMs, especially SMYD3, might be of clinical usefulness for the assessment of PCa patients and assist in pre-therapeutic decision-making.

Regulation of histone H2A.Z expression is mediated by sirtuin 1 in prostate cancer

Histone variants seem to play a major role in gene expression regulation. In prostate cancer, H2A.Z and its acetylated form are implicated in oncogenes’ upregulation. SIRT1, which may act either as tumor suppressor or oncogene, reduces H2A.Z levels in cardiomyocytes, via proteasome-mediated degradation, and this mechanism might be impaired in prostate cancer cells due to sirtuin 1 downregulation. Thus, we aimed to characterize the mechanisms underlying H2A.Z and SIRT1 deregulation in prostate carcinogenesis and how they interact. We found that H2AFZ and SIRT1 were up- and downregulated, respectively, at transcript level in primary prostate cancer and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia compared to normal prostatic tissues. Induced SIRT1 overexpression in prostate cancer cell lines resulted in almost complete absence of H2A.Z. Inhibition of mTOR had a modest effect on H2A.Z levels, but proteasome inhibition prevented the marked reduction of H2A.Z due to sirtuin 1 overexpression. Prostate cancer cells exposed to epigenetic modifying drugs trichostatin A, alone or combined with 5-aza-2’-deoxycytidine, increased H2AFZ transcript, although with a concomitant decrease in protein levels. Conversely, SIRT1 transcript and protein levels increased after exposure. ChIP revealed an increase of activation marks within the TSS region for both genes. Remarkably, inhibition of sirtuin 1 with nicotinamide, increased H2A.Z levels, whereas activation of sirtuin 1 by resveratrol led to an abrupt decrease in H2A.Z. Finally, protein-ligation assay showed that exposure to epigenetic modifying drugs fostered the interaction between sirtuin 1 and H2A.Z. We concluded that sirtuin 1 and H2A.Z deregulation in prostate cancer are reciprocally related. Epigenetic mechanisms, mostly histone post-translational modifications, are likely involved and impair sirtuin 1-mediated downregulation of H2A.Z via proteasome-mediated degradation. Epigenetic modifying drugs in conjunction with enzymatic modulators are able to restore the normal functions of sirtuin 1 and might constitute relevant tools for targeted therapy of prostate cancer patients