Identificação de compostos que modulam a patogénese da doença de Machado-Joseph em C.elegans: autofagia como alvo terapêutico: identification of small compounds that modulate pathogenesis of Machado-Joseph disease in a C.elegans model: targeting autophagy

A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelosa do tipo 3 (SCA3), conhecida por ser a mais comum das ataxias hereditárias dominantes em todo o mundo, é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante que leva a uma grande incapacidade motora, embora sem alterar o intelecto, culminando com a morte do doente. Atualmente não existe nenhum tratamento eficaz para esta doença. A DMJ é resultado de uma alteração genética causada pela expansão de uma sequência poliglutamínica (poliQ), na região C-terminal do gene que codifica a proteína ataxina-3 (ATXN3). Os mecanismos celulares das doenças de poliglutaminas que provocam toxicidade, bem como a função da ATXN3, não são ainda totalmente conhecidos. Neste trabalho, usamos, pela sua simplicidade e potencial genético, um pequeno animal invertebrado, o nemátode C. elegans, com o objetivo de identificar fármacos eficazes para o combate contra a patogénese da DMJ, analisando simultaneamente o seu efeito na agregação da ATXN3 mutante nas células neuronais in vivo e o seu impacto no comportamento motor dos animais. Este pequeno invertebrado proporciona grandes vantagens no estudo dos efeitos tóxicos de proteínas poliQ nos neurónios, uma vez que a transparência das suas 959 células (das quais 302 são neurónios) facilita a deteção de proteínas fluorescentes in vivo. Para além disso, esta espécie tem um ciclo de vida curto, é económica e de fácil manutenção. Neste trabalho testámos no nosso modelo transgénico da DMJ com 130Qs em C.elegans dois compostos potencialmente moduladores da agregação da ATXN3 mutante e da resultante disfunção neurológica, atuando pela via da autofagia. De modo a validar a possível importância terapêutica da ativação da autofagia os compostos candidatos escolhidos foram o Litío e o análogo da Rapamicina CCI-779, testados independentemente e em combinação. A neuroproteção conferida pelo Litío e pelo CCI-779 independentemente sugere que o uso destes fármacos possa ser considerado uma boa estratégia como terapia para a DMJ, a testar em organismos evolutivamente mais próximos do humano. A manipulação da autofagia, segundo vários autores, parece ser benéfica e pode ser a chave para o desenvolvimento de novos tratamentos para várias doenças relacionadas com a agregação proteica e o envelhecimento.

Transgenerational Inheritance of Paternal Neurobehavioral Phenotypes: Stress, Addiction, Ageing and Metabolism

Epigenetic modulation is found to get involved in multiple neurobehavioral processes. It is believed that different types of environmental stimuli could alter the epigenome of the whole brain or related neural circuits, subsequently contributing to the long-lasting neural plasticity of certain behavioral phenotypes. While the maternal influence on the health of offsprings has been long recognized, recent findings highlight an alternative way for neurobehavioral phenotypes to be passed on to the next generation, i.e., through the male germ line. In this review, we focus specifically on the transgenerational modulation induced by environmental stress, drugs of abuse, and other physical or mental changes (e.g., ageing, metabolism, fear) in fathers, and recapitulate the underlying mechanisms potentially mediating the alterations in epigenome or gene expression of offsprings. Together, these findings suggest that the inheritance of phenotypic traits through male germ-line epigenome may represent the unique manner of adaptation during evolution. Hence, more attention should be paid to the paternal health, given its equivalently important role in affecting neurobehaviors of descendants.