Quimioterapia da doença de Chagas: estado da arte e perspectivas no desenvolvimento de novos fármacos

Neglected diseases are a major global cause of illness, long-term disability and death. Chagas' disease is a parasitic infection widely distributed throughout Latin America, with devastating consequences in terms of human morbidity and mortality. The existing drug therapy suffers from a combination of drawbacks including poor efficacy, resistance and serious side effects. In 2009, we celebrate the 100th anniversary of the discovery of Chagas' disease, facing the challenges of developing new, safe and effective drugs for the treatment of this disease. This brief review attempts to highlight the state of the art, limitations and perspectives of Chagas' disease drug development.

Respostas cardiovasculares ao teste ergométrico em indivíduos com claudicação intermitente

Estudos sugerem que pacientes com claudicação intermitente (CI) apresentam respostas hemodinâmicas alteradas durante o teste ergométrico. Contudo, o impacto da severidade da doença nessas respostas ainda não está claro. Em vista disso, o presente estudo analisou o impacto da severidade dos sintomas de CI nas respostas cardiovasculares ao teste de esforço, em indivíduos com doença arterial obstrutiva periférica. Participaram do estudo 47 sujeitos com CI. Foi realizado teste ergométrico em esteira, utilizando protocolo específico para essa população. A amostra foi dividida em três grupos de acordo com a distância obtida no teste de esforço em: 1º tercil, caminhavam entre 210 e 420 metros; 2º tercil, caminhavam entre 450 e 700 metros; e 3º tercil, caminhavam entre 740 e 1060 metros. A pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD), a frequência cardíaca (FC) e o duplo produto (DP) foram obtidos em repouso, no primeiro estágio e no pico de esforço. Nos três tercis, a PAS e a PAD aumentaram significantemente ao longo do teste ergométrico. Nos três tercis, a FC e o DP aumentaram significantemente ao longo do teste e as respostas no 1º tercil foram mais acentuadas que nos demais tercis. Todavia, no pico de esforço, a FC e o DP não houve diferença entre os tercis. Concluíu-se que a severidade da CI não influenciou as respostas da pressão arterial durante o teste ergométrico progressivo, ao passo que maiores valores de FC e DP foram observados em indivíduos com CI mais severa em uma carga submáxima.

Efeitos cardiovasculares da anestesia dissociativa na reposição volêmica com colóide e solução hipertônica em cães: avaliação biotelemétrica

Avaliaram-se os efeitos cardiovasculares por um período de 24 horas, após a administração de solução salina hipertônica (NaCl) 7,5% ou em associação ao hidroxietilamido 130/0,4 (HES), em cães com hipovolemia induzida e tratados com cetamina levógira ou racêmica. Após a indução da hipovolemia, administrou-se NaCl 7,5% (4mL/kg) no grupo hipertônica levógira (GHL) e no grupo hipertônica racêmica (GHR) ou HES 130/0,4 na mesma proporção de sangue retirado, associado a NaCl 7,5% (4mL/kg) no grupo hipertônica colóide levógira (GHCL) e no grupo hipertônica colóide racêmica (GHCR). Após 30 minutos, administrou-se por via intravenosa, cetamina levógira (CL; 5mg/kg) no GHL e GHCL ou cetamina racêmica (CR; 10mg/kg) no GHR e GHCR. A frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial sistólica (PAS) foram menores após a hipovolemia e após a CR. A pressão arterial média (PAM) e a pressão arterial diastólica (PAD) foram menores após a hipovolemia e após a administração de CL e CR. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação à FC, PAS, PAM e PAD durante o período de mensuração por biotelemetria desde T210 até T1440. A administração de HES associado ao NaCl 7,5% propiciou restabelecimento imediato da PAM, a administração de NaCl 7,5% não restaurou a PAM em pacientes hipovolêmicos, a administração de CR ou CL produziu efeitos semelhantes e todos os tratamentos mantiveram estáveis as pressões arteriais e a FC por um período de até 24 horas.

Nutrição e doenças cardiovasculares: uma revisão

Diversos fatores de risco cardiovascular são preveníveis e modificáveis pela dieta. Esta revisão foi baseada nos dados do PubMed e posicionamento da órgãos oficiais. A proteína da soja contendo ou não isoflavonas exerce pouco efeito (<6%) sobre as dislipidemias, sendo que as isoflavonas isoladas têm efeito nulo. Os ácidos graxos saturados e trans permanecem como nutrientes controlados, sendo a exclusão dos trans meta de diversas leis. Em contrapartida, o ômega 3 e 9 deve ser estimulado nos países onde o consumo é reduzido. Embora a literatura apresente ações contraditórias sobre ômega 6, as entidades oficiais reforçam seus benefícios sobre o risco cardiovascular. Os fitoesteróis trazem benefícios no controle lipídico em intervenções primárias e secundárias. Essas observações ganham dimensão populacional quando alimentos (frutos secos, peixes, azeite de oliva, vinho) e modelos dietéticos (Mediterrâneo e Asiática) apresentam relação negativa com as doenças cardiovasculares. Portanto, há fortes evidências que justificam o consumo de alimentos contendo esses nutrientes

Estudo descritivo da massa óssea e fatores de risco cardiovasculares em mulheres com síndrome de Turner

A síndrome de Turner é uma das doenças genéticas mais comuns, ocorrendo em cerca de 1:2.500 recém-nascidas. Representa a forma mais freqüente de hipogonadismo hipergonadotrófico. O hipoestrogenismo é a principal causa atribuída ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, osteopenia e osteoporose. Diante da elevada incidência dessas doenças, o objetivo deste trabalho foi analisar a densidade mineral óssea das mulheres portadoras da síndrome de Turner e verificar a presença de fatores de risco de doença cardiovascular (DCV). Foram encontrados, pelo método Dexa, 14,28 por cento das mulheres com densidade mineral óssea normal, 28,5por cento com osteopenia e 57,1por cento com osteoporose. Foi observada hipertensão em uma mulher, obesidade em outra, diabetes em duas e todas referiram ser sedentárias (sete). Ressalta-se, portanto a importância da avaliação precoce do tecido ósseo e do rastreamento dos fatores de risco de DCV, assim como o controle dos fatores modificáveis e orientações de mudança do estilo de vida com finalidade preventiva

T-wave alternans: desempenho clínico, limitações, metodologias de análise

Reconhecer com precisão indivíduos com maior risco imediato de morte súbita cardíaca (MSC) ainda é uma questão em aberto. A natureza fortuita dos eventos cardiovasculares agudos não parece se adequar ao conhecido modelo de indução de taquicardia/fibrilação ventricular por um gatilho em sincronia a um substrato arritmogênico estático. Quanto ao mecanismo da MSC, uma instabilidade elétrica dinâmica explicaria melhor a raridade da associação simultânea de um gatilho certo a um substrato cardíaco apropriado. Diversos estudos tentaram medir essa instabilidade elétrica cardíaca (ou um equivalente válido) em uma sequência de batimentos cardíacos no ECG. Dentre os mecanismos possíveis podemos citar o prolongamento do QT, dispersão do QT, potenciais tardios, alternância de onda T ou T-wave alternans (TWA), e turbulência da frequência cardíaca. Este artigo se atém em particular ao papel da TWA no panorama atual da estratificação de risco cardíaco. Os achados sobre TWA ainda são heterogêneos, variando de um desempenho prognóstico muito bom até um quase nulo, dependendo da população clínica observada e protocolo clínico usado. Para preencher as atuais lacunas no conhecimento sobre TWA, profissionais médicos e pesquisadores devem explorar melhor as características técnicas das diversas tecnologias disponíveis para a avaliação de TWA e atentar ao fato de que os valores de TWA respondem a diversos outros fatores, além de medicamentos. Informações sobre mecanismos celulares e subcelulares da TWA estão fora do escopo deste artigo, mas são referenciados alguns dos principais trabalhos sobre este tópico, com o intuito de auxiliar no entendimento dos conceitos e fatos cobertos neste artigo.

O trauma raquimedular

A medula espinhal dos mamíferos adultos não permite a regeneração de axônios. Por razões ainda desconhecidas, as fibras neurais falham em cruzar o sítio da lesão, como se não houvesse crescimento, desde a primeira tentativa. Quais mecanismos poderiam explicar a perda da capacidade de regeneração? As cicatrizes formadas pelas células da glia seriam uma consequência da falha na regeneração ou a causa? Diversas linhas de evidência sugerem que a regeneração da medula espinhal seria impedida no sistema nervoso central pela ação de fatores locais no sítio da lesão, e que o sistema nervoso central não-lesado é um meio permissivo para o crescimento axonal, na direção de alvos específicos. Uma vez que os axônios são induzidos adequadamente a cruzar a lesão com o auxílio de implantes, fármacos ou células indiferenciadas, as fibras em regeneração podem encontrar a via específica e estabelecer conexões corretas. O que ainda não se sabe é que combinação de moléculas induz/inibe o potencial de regeneração do tecido e que mecanismos permitem aos neurônios formarem conexões específicas com os alvos com os quais são programados a fazer.

Cardiopulmonary effects and eyeball centralization with low-dose atracurium in spontaneously breathing, anesthetized dogs

The objective was to determine the cardiopulmonary effects and eyeball centralization time obtained with 15 or 30µg kg-1 of atracurium in anesthetized dogs under spontaneous breathing. Eighteen healthy adult mixed-breed dogs were used, which received 0.1mg kg-1 acepromazine and 0.5mg kg-1 morphine IM, followed by 4mg kg-1 propofol IV and maintained on isoflurane anesthesia with spontaneous breathing. Animals received 1mL 0.9% NaCl IV (CG), 15µg kg-1 (G15) or 30µg kg-1 (G30) of atracurium IV. Eyeball centralization time was measured; heart rate (HR), systolic (SAP), mean (MAP) and diastolic (DAP) arterial pressures, respiratory rate (RR), tidal volume (Vt) and minute volume (Vm) were determined every 5min, and pH, arterial CO2 pressure (PaCO2 ), arterial O2 pressure (PaO2 ), hemoglobin oxygen saturation (SaO2 ), bicarbonate (HCO3-) and base excess (BE) every 15min until 60min. Both doses of atracurium produced a similar period of eyeball centralization. Vt in groups treated with atracurium was lower than in CG up to 15min. Vm in G15 differed from CG up to 10min and in G30 up to 25min. No differences were observed for cardiovascular parameters, RR, SaO2, PaO2, HCO3- and BE. pH decreased in CG between 30 and 60min and in G15 and G30 at 15min. G30 differed from CG between 15 and 30min. PaCO2 in GC differed from baseline between 30 and 60min and in G15 differed at 15min. Atracurium at the dose of 15µg kg-1 is adequate for short corneal procedures in inhalant-anesthetized dogs under spontaneous breathing.

Tratamento farmacológico da DPOC

Aproximadamente sete milhões de brasileiros acima de 40 anos são acometidos pela DPOC. Nos últimos anos, importantes avanços foram registrados no campo do tratamento medicamentoso dessa condição. Foi realizada uma revisão sistemática incluindo artigos originais sobre tratamento farmacológico da DPOC publicados entre 2005 e 2009, indexados em bases de dados nacionais e internacionais e escritos em inglês, espanhol ou português. Artigos com tamanho amostral menor de 100 indivíduos foram excluídos. Os desfechos sintomas, função pulmonar, qualidade de vida, exacerbações, mortalidade e efeitos adversos foram pesquisados. Os artigos foram classificados segundo o critério da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease para nível de evidência científica (grau de recomendação A, B e C). Dos 84 artigos selecionados, 40 (47,6%), 18 (21,4%) e 26 (31,0%) foram classificados com graus A, B e C, respectivamente. Das 420 análises oriundas desses artigos, 236 referiam-se à comparação de fármacos contra placebo nos diversos desfechos estudados. Dessas 236 análises, os fármacos mais frequentemente estudados foram anticolinérgicos de longa duração, a combinação β2-agonistas de longa duração + corticosteroides inalatórios e corticosteroides inalatórios isolados em 66, 48 e 42 análises, respectivamente. Nas mesmas análises, os desfechos função pulmonar, efeitos adversos e sintomas geraram 58, 54 e 35 análises, respectivamente. A maioria dos estudos mostrou que os medicamentos aliviaram os sintomas, melhoraram a qualidade de vida, a função pulmonar e preveniram as exacerbações. Poucos estudos contemplaram o desfecho mortalidade, e o papel do tratamento medicamentoso nesse desfecho ainda não está completamente definido. Os fármacos estudados são seguros no manejo da DPOC, com poucos efeitos adversos.

Morfo-anatomia foliar de Myrcia multiflora (Lam.) DC. - Myrtaceae

Folhas de Myrcia multiflora (Lam.) DC. são usadas na medicina popular como hipoglicemiantes. O objetivo deste trabalho foi caracterizar morfológica e anatomicamente as folhas desta planta, de modo que os dados obtidos possam ser utilizados como referência em exames de controle de qualidade de amostras de fármacos, com vistas a verificar a autenticidade. Folhas inteiras foram diafanizadas e coradas para o estudo da nervação. Secções transversais do pecíolo e transversais e paradérmicas da lâmina foliar foram analisadas em microscópio óptico (MO) e a superfície do limbo foi observada, também, em microscopia eletrônica de varredura (MEV). Foram aplicados testes histoquímicos em material fresco, para identificação e localização de glicídios, amido, taninos, lignina, cristais e sílica. Morfologicamente, a folha é simples, oval-elíptica, com margem inteira, base aguda, ápice acuminado e textura cartácea. A venação é do tipo camptódromo-broquidódromo. Anatomicamente, a folha é hipostomática, com mesofilo compacto e dorsiventral, com três estratos de parênquima paliçádico. A epiderme é uniestratificada, silicificada em algumas regiões e as células exibem paredes anticlinais retas. Em posição subepidérmica ocorrem numerosas cavidades secretoras de óleos essenciais. Os feixes vasculares são colaterais e acompanhados por séries cristalíferas. Os dados obtidos são comparados com os de outras espécies de Myrtaceae e conclui-se que as características morfológicas e anatômicas de M. multiflora contribuem para a diagnose.

Monitorização materno-fetal durante procedimento odontológico em portadora de cardiopatia valvar

FUNDAMENTO: Os efeitos da anestesia local em odontologia com lidocaína e epinefrina, sobre parâmetros cardiovasculares de gestantes portadoras de valvopatias e seus conceptos, não estão esclarecidos. OBJETIVO: Avaliar e analisar parâmetros da cardiotocografia, de pressão arterial e eletrocardiográficos da gestante portadora de doença valvar reumática, quando submetida à anestesia local com 1,8 ml de lidocaína 2% sem vasoconstritor e com epinefrina 1:100.000, durante procedimento odontológico restaurador. MÉTODOS: Realizamos monitorização ambulatorial da pressão arterial, eletrocardiografia ambulatorial materna e cardiotocografia de 31 portadoras de cardiopatia reumática, entre a 28ª e 37ª semana de gestação, divididas em dois grupos conforme presença ou não do vasoconstritor RESULTADOS: Demonstrou-se redução significativa dos valores de frequência cardíaca materna nos dois grupos, durante o procedimento, quando comparado aos demais períodos (p < 0,001). Houve ocorrência de arritmia cardíaca em 9 (29,0%) pacientes, das quais 7 (41,8%) pertencentes ao grupo de 17 gestantes que recebeu anestesia com adrenalina. A pressão arterial materna não apresentou diferença quando comparamos períodos ou grupos (p > 0,05). O mesmo ocorreu (p > 0,05) com número de contrações uterinas, nível e variabilidade da linha de base e número de acelerações da frequência cardíaca fetal. CONCLUSÃO: O uso de 1,8 ml de lidocaína 2% associado à adrenalina mostrou-se seguro e eficaz em procedimento odontológico restaurador durante a gestação de mulheres com cardiopatia valvar reumática.

Controle da adipogênese por ácidos graxos

A obesidade é um dos principais problemas de saúde pública. Indivíduos obesos são mais suscetíveis a desenvolver doenças cardiovasculares e diabetes melito tipo 2. A obesidade resulta do aumento no tamanho e no número de adipócitos. O balanço entre adipogênese e adiposidade determina o grau de obesidade do indivíduo. Adipócitos maduros secretam adipocinas, tais como TNFα, IL-6, leptina e adiponectina, e lipocina, o ácido palmitoleico ω-7. A produção de adipocinas é maior na obesidade, o que contribui para o estabelecimento de resistência periférica à insulina. O conhecimento dos eventos moleculares que regulam a diferenciação dos pré-adipócitos e de células-tronco mesenquimais em adipócitos (adipogênese) é importante para o entendimento da gênese da obesidade. A ativação do fator de transcrição PPARγ é essencial na adipogênese. Certos ácidos graxos são ligantes de PPARγ e podem, assim, controlar a adipogênese. Além disso, alguns ácidos graxos atuam como moléculas sinalizadoras em adipócitos, regulando sua diferenciação ou morte. Dessa forma, a composição lipídica da dieta e os agonistas de PPARγ podem regular o balanço entre adipogênese e morte de adipócitos e, portanto, a obesidade.

O exercício físico melhora a sensibilidade à insulina de ratos expostos à fumaça de cigarro

INTRODUÇÃO E OBJETIVO: Sabe-se que o tabagismo pode provocar alterações cardiovasculares e redução na sensibilidade à insulina, e que o exercício físico melhora este quadro. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito do tabagismo e da prática de atividade física sobre a sensibilidade à insulina em músculo cardíaco de ratos, através da avaliação de expressão do transportador de glicose GLUT4. MÉTODOS: Ratos machos Wistar foram divididos em quatro grupos: (CS) controle, (CE) controle exercitado, (FS) fumante sedentário e (FE) fumante submetido ao exercício físico. Os grupos FS e FE foram submetidos à combustão de quatro cigarros/30 min/60 dias, 2x/dia. Os grupos CE e FE executaram corrida em esteira rolante durante 60 min/60 dias. Foi realizado teste de tolerância à insulina, e a expressão de GLUT4 no coração foi feita através de Western Blotting - ECL e RT-PCR. Foi utilizado método estatístico descritivo e o teste ANOVA, e as diferenças entre os grupos foram consideradas significantes quando P < 0,05. RESULTADOS: Nem o tabagismo nem a atividade física alteraram o peso corpóreo (CS: 364,7 ± 9,7; CE: 372,4 ± 7,2, FS: 368,9 ± 6,7; FE: 376,4 ± 7,8g) e o peso do coração (CS: 1,12 ± 0,05; CE: 1,16 ± 0,04; FS: 1,14 ± 0,05; FE: 1,19 ± 0,05g). A sensibilidade à insulina foi reduzida no grupo fumante, porém, a prática de exercício físico melhorou este quadro (CS: 3,7 ± 0,3; CE: 5,28 ± 0,5*; FS: 2,1 ± 0,7*; FE: 4,8 ± 0,09** %/min; *P < 0,05 vs. CS, **P < 0,05 vs. FS). Os conteúdos de RNAm e de proteína não se alteraram entre os grupos. Porém, quando se calculou o conteúdo total de proteína GLUT4 por grama de tecido, observou-se que o tabagismo causou redução e que o exercício induziu aumento neste parâmetro (CS: 119,72 ± 9,98; CE: 143,09 ± 9,09; FS: 84,36 ± 10,99*; FE: 132,18 ± 11,40# UA/g tecido, *P < 0,05 vs. CS, #P < 0,01 vs. FS). CONCLUSÃO: Conclui-se que o tabagismo reduz a sensibilidade à insulina e a capacidade do coração captar glicose. Já a prática de exercício físico moderado reverte este quadro por completo.

Descriptor-and fragment-based QSAR models for a series of Schistosoma mansoni purine nucleoside inhibitors

The enzyme purine nucleoside phosphorylase from Schistosoma mansoni (SmPNP) is an attractive molecular target for the treatment of major parasitic infectious diseases, with special emphasis on its role in the discovery of new drugs against schistosomiasis, a tropical disease that affects millions of people worldwide. In the present work, we have determined the inhibitory potency and developed descriptor- and fragment-based quantitative structure-activity relationships (QSAR) for a series of 9-deazaguanine analogs as inhibitors of SmPNP. Significant statistical parameters (descriptor-based model: r² = 0.79, q² = 0.62, r²pred = 0.52; and fragment-based model: r² = 0.95, q² = 0.81, r²pred = 0.80) were obtained, indicating the potential of the models for untested compounds. The fragment-based model was then used to predict the inhibitory potency of a test set of compounds, and the predicted values are in good agreement with the experimental results

Enzyme kinetics, structural analysis and molecular modeling studies on a series of Schistosoma mansoni PNP inhibitors

The enzyme purine nucleoside phosphorylase from Schistosoma mansoni (SmPNP) is an attractive molecular target for the development of novel drugs against schistosomiasis, a neglected tropical disease that affects about 200 million people worldwide. In the present work, enzyme kinetic studies were carried out in order to determine the potency and mechanism of inhibition of a series of SmPNP inhibitors. In addition to the biochemical investigations, crystallographic and molecular modeling studies revealed important molecular features for binding affinity towards the target enzyme, leading to the development of structure-activity relationships (SAR).