Efeitos da administração diária da associação estavudina/nelfinavir sobre os fetos e placentas da rata albina

OBJETIVO: avaliar o efeito da administração da associação estavudina/nelfinavir durante toda a prenhez da rata, avaliando seu peso e dos conceptos, bem como o número de implantações, fetos, placentas, reabsorções e mortalidades materna e fetal. MÉTODOS: quarenta ratas albinas EPM-1 Wistar, prenhes, foram aleatoriamente divididas em quatro grupos: GCtrl (controle do veículo) e três experimentais, ExpI, ExpII e ExpIII, que receberam, respectivamente, 1/40, 3/120 e 9/360 mg/kg por dia de estavudina/nelfinavir por via oral. As drogas e o veículo (água destilada) foram administrados por gavagem em duas tomadas diárias (12/12 horas), desde o dia 0 até o 20º dia da prenhez. No último dia do experimento, todos os animais foram anestesiados e eutanasiados. Foram avaliados a evolução do peso materno no 7º, 14º e 20º dias, número de fetos, placentas, implantações, reabsorções, óbitos intrauterinos, malformações maiores e o peso dos fetos e das placentas. A análise estatística foi realizada por análise de variância (ANOVA), complementada pelo teste de Kruskal-Wallis (p<0,05). RESULTADOS: em relação ao peso corporal das ratas, houve ganho gradual e progressivo durante o decorrer da prenhez em todos os grupos, sendo este ganho mais evidente no período final; porém não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre eles. O número de fetos, placentas, implantações, assim como os pesos fetais e placentários também não mostraram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos analisados. Não foram observadas, também nos grupos experimentais, reabsorções e malformações fetais maiores externas, no entanto, observamos entre o 8º e o 14º dias de gestação um caso de morte materna em cada grupo experimental. CONCLUSÕES: a administração da associação estavudina/nelfinavir não mostrou efeitos deletérios sobre os conceptos.

Análise morfológica e fisiológica dos fígados e rins de ratas prenhes e seus fetos tratados pela associação zidovudina, lamivudina e ritonavir durante toda a prenhez

OBJETIVO: avaliar os efeitos da administração da associação zidovudina-lamivudina-ritonavir nos fígados e rins de ratas prenhes e seus conceptos do ponto de vista morfológico e fisiológico. MÉTODOS: 40 ratas albinas prenhes foram aleatoriamente divididas em 4 grupos: 1 controle (Ctrl: controle de veículo) e 3 experimentais (Exp1x, Exp3x e Exp9x). Estes últimos foram tratados por solução oral de zidovudina/lamivudina/ritonavir (Exp1x: 10/5/20 mg/kg; Exp3x: 30/15/60 mg/kg; Exp9x: 90/45/180 mg/kg). As drogas e o veículo foram administrados por gavagem, desde o 1º até o 20º dia de prenhez. No último dia do experimento, todos os animais foram anestesiados e sangue foi retirado da cavidade cardíaca para avaliação sérica das enzimas aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), por método calorimétrico, bem como da ureia, determinada por método cinético-enzimático, e creatinina, por método cinético-colorimétrico. Em seguida, fragmentos dos fígados e rins maternos e fetais foram coletados, fixados em formol a 10% e processados segundo os métodos histológicos para inclusão em parafina. Cortes com 5 µm de espessura foram corados pela hematoxilina-eosina (HE) e analisados por microscopia de luz. Na leitura das lâminas, considerou-se o padrão de normalidade para fígado e rins, tais como: hepatócitos, espaço porta íntegros e veias hepáticas bem definidas. Nos rins, a presença de corpúsculos renais, túbulos contorcidos e alças de Henle típicos. Nos fígados fetais considerou-se, ainda, a morfologia das células da linhagem eritrocitária nas diferentes fases do desenvolvimento, bem como os megacariócitos. Quando houve alteração da coloração padrão estabelecida para as estruturas hepáticas e renais, alteração na morfologia de núcleos, rompimento de limites de alguma organela citoplasmática, presença de congestão vascular, tudo isso foi entendido como provavelmente provocado pelas drogas em sua(s) dose(s) de aplicação. A avaliação estatística foi realizada por análise de variância (ANOVA), completada pelo teste de Tukey-Kramer (p<0,05). RESULTADOS: os fígados maternos dos grupos Ctrl, Exp1x e Exp3x mostraram hepatócitos típicos, espaço porta íntegros e veias hepáticas com aspecto normal. No fígado materno do grupo Exp9x, foram encontrados hepatócitos com sinais de atrofia e apoptose (eosinofilia citoplasmática e núcleos picnóticos). Além disso, identificou-se vasodilatação dos capilares sinusoides (congestão). Os rins maternos dos grupos Ctrl e Exp1x apresentaram-se normais, com corpúsculos renais, túbulos contorcidos e alças de Henle típicos. Já nos grupos Exp3x e Exp9x, foram encontrados congestão vascular, glomérulos pequenos ricos em células contendo núcleos hipercromáticos, sendo mais intensos no Exp9x. Com relação aos fígados e rins fetais, não foram observadas alterações morfológicas ou fisiológicas nos grupos estudados. Encontrou-se aumento significante nos níveis da AST (305,70±55,80; p<0,05) e da creatinina (0,50±0,09; p<0,05) no grupo Exp9x. CONCLUSÕES: nossos resultados evidenciam que a administração da associação zidovudina/lamivudina/ritonavir a ratas prenhes em altas doses causa alterações morfológicas e funcionais nos fígados e rins maternos. Não houve alterações nem morfológicas nem fisiológicas nos fígados e rins fetais.

Renin angiotensin system and cardiac hypertrophy after sinoaortic denervation in rats

OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the role of angiotensin I, II and 1-7 on left ventricular hypertrophy of Wistar and spontaneously hypertensive rats submitted to sinoaortic denervation. METHODS: Ten weeks after sinoaortic denervation, hemodynamic and morphofunctional parameters were analyzed, and the left ventricle was dissected for biochemical analyses. RESULTS: Hypertensive groups (controls and denervated) showed an increase on mean blood pressure compared with normotensive ones (controls and denervated). Blood pressure variability was higher in denervated groups than in their respective controls. Left ventricular mass and collagen content were increased in the normotensive denervated and in both spontaneously hypertensive groups compared with Wistar controls. Both hypertensive groups presented a higher concentration of angiotensin II than Wistar controls, whereas angiotensin 1-7 concentration was decreased in the hypertensive denervated group in relation to the Wistar groups. There was no difference in angiotensin I concentration among groups. CONCLUSION: Our results suggest that not only blood pressure variability and reduced baroreflex sensitivity but also elevated levels of angiotensin II and a reduced concentration of angiotensin 1-7 may contribute to the development of left ventricular hypertrophy. These data indicate that baroreflex dysfunction associated with changes in the renin angiotensin system may be predictive factors of left ventricular hypertrophy and cardiac failure.

Effects of uterine cervix constriction on Wistar rats

PURPOSE: To verify if uterine cerclage can induce craniosynostosis or any cranial deformity in new born Wistar rats. METHODS: One pregnant female Wistar rat underwent laparotomy on day 18 of gestation and the uterus cervix was closed with a 3-0 nylon suture to avoid delivery, that occurs normally on the 21 day. The suture was released after 48 hours beyond the normal gestation period. The female rat delivered 11 pups. Six surviving rats from the delivery (group A - constrained group). Two rats were born from another mother and in the same age were used as control group (group B - 2 nonconstrained controls) were allowed to grow. They were sacrificed 1.2 years after their birth all the eight animals. Linear measurement, routine histology and computed tomography of the skull were performed at the time of their death to evaluate the cranial asymmetries by mesurements of the anatomical landmarks of the craniofacial skeleton of the rats on the two groups and compared then. RESULTS: We did not observe statistically significant differences in any of the compared measurements (p>0.05) obtained through the morphologic and radiologic methods. Histologic examinations did not reveal any sign of premature fusion or suture imbrications. Critical decrease in longitudinal body size was noticed as the limbs too in all the animals of group A. CONCLUSION: Constriction of uterine cervix leads to fetus suffering, even death for a few animals, associated to small body size, but not to craniosynostosis.

Sildenafil preserves diastolic relaxation after reduction by L-NAME and increases phosphodiesterase-5 in the intercalated discs of cardiac myocytes and arterioles

OBJECTIVES: We investigated the influence of sildenafil on cardiac contractility and diastolic relaxation and examined the distribution of phosphodiesterase-5 in the hearts of hypertensive rats that were treated with by NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME). METHODS: Male Wistar rats were treated with L-NAME and/or sildenafil for eight weeks. The Langendorff method was used to examine the effects of sildenafil on cardiac contractility and diastolic relaxation. The presence and location of phosphodiesterase-5 and phosphodiesterase-3 were assessed by immunohistochemistry, and cGMP plasma levels were measured by ELISA. RESULTS: In isolated hearts, sildenafil prevented the reduction of diastolic relaxation (dP/dt) that was induced by L-NAME. In addition, phosphodiesterase-5 immunoreactivity was localized in the intercalated discs between the myocardial cells. The staining intensity was reduced by L-NAME, and sildenafil treatment abolished this reduction. Consistent with these results, the plasma levels of cGMP were decreased in the L-NAME-treated rats but not in rats that were treated with L-NAME + sildenafil. CONCLUSION: The sildenafil-induced attenuation of the deleterious hemodynamic and cardiac morphological effects of L-NAME in cardiac myocytes is mediated (at least in part) by the inhibition of phosphodiesterase-5.

Endothelial dysfunction in cardiovascular and endocrine-metabolic diseases: an update

The endothelium plays a vital role in maintaining circulatory homeostasis by the release of relaxing and contracting factors. Any change in this balance may result in a process known as endothelial dysfunction that leads to impaired control of vascular tone and contributes to the pathogenesis of some cardiovascular and endocrine/metabolic diseases. Reduced endothelium-derived nitric oxide (NO) bioavailability and increased production of thromboxane A2, prostaglandin H2 and superoxide anion in conductance and resistance arteries are commonly associated with endothelial dysfunction in hypertensive, diabetic and obese animals, resulting in reduced endothelium-dependent vasodilatation and in increased vasoconstrictor responses. In addition, recent studies have demonstrated the role of enhanced overactivation ofβ-adrenergic receptors inducing vascular cytokine production and endothelial NO synthase (eNOS) uncoupling that seem to be the mechanisms underlying endothelial dysfunction in hypertension, heart failure and in endocrine-metabolic disorders. However, some adaptive mechanisms can occur in the initial stages of hypertension, such as increased NO production by eNOS. The present review focuses on the role of NO bioavailability, eNOS uncoupling, cyclooxygenase-derived products and pro-inflammatory factors on the endothelial dysfunction that occurs in hypertension, sympathetic hyperactivity, diabetes mellitus, and obesity. These are cardiovascular and endocrine-metabolic diseases of high incidence and mortality around the world, especially in developing countries and endothelial dysfunction contributes to triggering, maintenance and worsening of these pathological situations.