Impact of cholesterol on ABC and SLC transporters expression and function and its role in disposition variability to lipid-lowering drugs

This report focuses on the effects of cholesterol on the expression and function of the ATP-binding cassette (ABCB1, ABCG2 and ABCC2) and solute-linked carrier (SLCO1B1 and SLCO2B1) drug transporters with a particular focus on the potential impact of cholesterol on lipid-lowering drug disposition. Statins are the most active agents in the treatment of hypercholesterolemia. However, considerable interindividual variation exists in the response to statin therapy. Therefore, it would be huge progress if factors were identified that reliably differentiate between responders and nonresponders. Many studies have suggested that plasma lipid concentrations can affect drug disposition of compounds, such as ciclosporin and amphotericin B. Both compounds are able to affect the expression and function of ABC transporters. Although still speculative, these effects might be owing to the regulation of drug transporters by plasma cholesterol levels. Studies with normo- and hyper-cholesterolemic individuals, before and after atorvastatin treatment, have demonstrated that plasma cholesterol levels are correlated with drug transporter expression, as well as being related to atorvastatin`s cholesterol-lowering effect. The mechanism influencing the correlation between cholesterol levels and the expression and function of drug transporters remains unclear. Some studies provide strong evidence that nuclear receptors, such as the pregnane X receptor and the constitutive androstane receptor, mediate this effect. In the near future, pharmacogenomic studies with individuals in a pathological state should be performed in order to identify whether high plasma cholesterol levels might be a factor contributing to interindividual oral drug bioavailability.

Reduction of enantioselectivity in the kinetic disposition and metabolism of verapamil in rats exposed to toluene

Toluene and verapamil are subject to extensive oxidative metabolism mediated by CYP enzymes, and their interaction can be stereoselective. In the present study we investigated the influence of toluene inhalation on the enantioselective kinetic disposition of verapamil and its metabolite, norverapamil, in rats. Male Wistar rats (n = 6 per group) received a single dose of racemic verapamil (10 mg/kg) orally at the fifth day of nose-only toluene or air (control group) inhalation for 6 h/day (25, 50, and 100 ppm). Serial blood samples were collected from the tail up to 6 h after verapamil administration. The plasma concentrations of verapamil and norverapamil enantiomers were analyzed by LC-MS/MS by using a Chiralpak AD column. Toluene inhalation did not influence the kinetic disposition of verapamil or norverapamil enantiomers (p > 0.05, Kruskal-Wallis test) in rats. The pharmacokinetics of verapamil was enantioselective in the control group, with a higher plasma proportion of the S-verapamil (AUC 250.8 versus 120.4 ng.h.mL(-1); p <= 0.05, Wilcoxon test) and S-norverapamil (AUC 72.3 versus 52.3 ng.h.mL(-1); p <= 0.05, Wilcoxon test). Nose-only exposure to toluene at 25, 50, or 100 ppm resulted in a lack of enantioselectivity for both verapamil and norverapamil. The study demonstrates the importance of the application of enantioselective methods in studies on the interaction between solvents and chiral drugs.

Influence of gestational diabetes mellitus on the stereoselective kinetic disposition and metabolism of labetalol in hypertensive patients

Purpose This study investigated the influence of gestational diabetes mellitus on the kinetic disposition and stereoselective metabolism of labetalol administered intravenously or orally. Methods Thirty hypertensive women during the last trimester of pregnancy were divided into four groups: non-diabetic and diabetic women treated with intravenous or oral labetalol. Results The pharmacokinetics of labetalol was not stereoselective in diabetic or non-diabetic pregnant women receiving the drug intravenously. However, oral administration of labetalol resulted in lower values of the area under the plasma concentration versus time curve (AUC) for the beta-blocker (RR) than for the other enantiomers in both diabetic and non-diabetic women. Gestational diabetes mellitus caused changes in the kinetic disposition of the labetalol stereoisomers when administered orally. The AUC values for the less potent adrenoceptor antagonist (SS) and for the alpha-blocking (SR) isomers were higher in diabetic than in non-diabetic pregnant women. Conclusions The approximately 100% higher AUC values obtained for the (SR) isomer in diabetic pregnant women treated with oral labetalol may be of clinical relevance in terms of the alpha-blocking activity of this isomer.

Disposition of MDMA and Metabolites in Human Sweat Following Controlled MDMA Administration

BACKGROUND: Understanding the excretion of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and metabolites in sweat is vital for interpretation of sweat tests in drug treatment, criminal justice, and workplace programs. METHODS: Placebo, low (1.0 mg/kg), and high (1.6 mg/kg) doses of oral MDMA were given double-blind in random order to healthy volunteers (n = 15) with histories of MDMA use. Participants resided on the closed clinical research unit for up to 7 days after each dose. Volunteers wore PharmChek (R) sweat patches (n = 640) before, during, and after controlled dosing. Patches were analyzed by solid phase extraction and GC-MS for MDMA, methylenedioxyamphetamine (MDA), 4-hydroxy-3-methoxyamphetamine (HMA), and 4hydroxy-3-methoxymethamphetamine (HMMA). Limits of quantification (LOQ) were 2.5 ng/patch for MDMA and 5 ng/patch for HMA, HMMA, and MDA. RESULTS: MDMA was the primary analyte detected in 382 patches (59.7%), with concentrations up to 3007 ng/patch. MDA was detected in 188 patches (29.4%) at <172 ng/patch, whereas no HMMA or HMA was detected; 224 patches (35.0%) and 60 patches (9.4%) were positive for MDMA and MDA, respectively, at the 25-ng/patch threshold proposed by the Substance Abuse and Mental Health Services Administration. CONCLUSIONS: Sweat testing was shown to be an effective and reliable method for monitoring MDMA use in this controlled MDMA administration study. However, variability in sweat excretion suggests that results should be interpreted qualitatively rather than quantitatively. These data provide a scientific database for interpretation of MDMA sweat test results. (C) 2008 American Association for Clinical Chemistry

Albendazole-praziquantel interaction in healthy volunteers: kinetic disposition, metabolism and enantioselectivity

center dot Pharmacokinetic interactions between albendazole and praziquantel are based on plasma concentrations of the enantiomeric mixture of both drugs with contradictory data, although the antiparasitic activity arises from (-)-(R)-praziquantel and (+)-albendazole sulfoxide. WHAT THIS STUDY ADDS center dot The pharmacokinetic interaction between albendazole and praziquantel is enantioselective. Praziquantel increased the plasma concentrations of (+)-albendazole sulfoxide more than those of (-)-albendazole sulfoxide and the administration of albendazole did not change the kinetic disposition of (+)-(S)-praziquantel, but increased the plasma concentration of (-)-(R)-praziquantel. AIM This study investigated the kinetic disposition, metabolism and enantioselectivity of albendazole (ABZ) and praziquantel (PZQ) administered alone and in combination to healthy volunteers. METHODS A randomized crossover study was carried out in three phases (n = 9), in which some volunteers started in phase 1 (400 mg ABZ), others in phase 2 (1500 mg PZQ), and the remaining volunteers in phase 3 (400 mg ABZ + 1500 mg PZQ). Serial blood samples were collected from 0-48 h after drug administration. Pharmacokinetic parameters were calculated using a monocompartmental model with lag time and were analyzed using the Wilcoxon test; P < 0.05. RESULTS The administration of PZQ increased the plasma concentrations of (+)-ASOX (albendazole sulphoxide) by 264% (AUC 0.99 vs. 2.59 mu g ml-1 h), (-)-ASOX by 358% (0.14 vs. 0.50 mu g ml-1 h) and albendazole sulfone (ASON) by 187% (0.17 vs. 0.32 mu g ml-1 h). The administration of ABZ did not change the kinetic disposition of (+)-(S)-PZQ (-)-(R)-4-OHPZQ or (+)-(S)-4-OHPZQ, but increased the plasma concentration of (-)-(R)-PZQ by 64.77% (AUC 0.52 vs. 0.86 mu g ml-1 h). CONCLUSIONS The pharmacokinetic interaction between ABZ and PZQ in healthy volunteers was demonstrated by the observation of increased plasma concentrations of ASON, both ASOX enantiomers and (-)-(R)-PZQ. Clinically, the combination of ABZ and PZQ may improve the therapeutic efficacy as a consequence of higher concentration of both active drugs. On the other hand, the magnitude of this elevation may represent an increased risk of side effects, requiring, certainly, reduction of the dosage. However, further studies are necessary to evaluate the efficacy and safety of this combination.

Disposition of two names in Almeidea (Rutaceae)

(Disposition of two names in Almeidea (Rutaceae)). Examination of type specimens at the P herbarium showed that Almeidea longifolia A. St.-Hil. (Rutaceae) is an illegitimate substitute name for A. affinis A. St.-Hil. The latter name is proposed here as a heterotypic synonym of A. rubra A. St.-Hil.

Morpho-Anatomical Analysis of the Rhizome in Species of Scleria Berg. (Cyperaceae) from Serra do Cipó (MG)

Aspects related to the nature of stem thickening in monocotyledons have been the subject of many studies. Primary thickening has been attributed to the Primary Thickening Meristem (PTM). According to most authors, it gives rise, besides the adventitious roots, to the vascular tissues and part of the cortex. In other words, it has centripetal and centrifugal activity. For some authors, however, it gives rise only to the vascular system, and for others, only to part of the cortex. However, this work demonstrated that PTM corresponds to the pericycle in the meristematic phase or to the pericycle associated with the endodermis, also with meristematic activity. It was observed that the pericycle was responsible for the formation of the vascular system of the rhizome and of the adventitious roots; the endodermis gave rise to cell layers with radial disposition which comprised the inner portion of the stem cortex, and which corresponded to the region known as the derivatives of the meristematic endodermis (DME). A continuity was also demonstrated between the tissues of the stem and root in species of Scleria Berg. (Cyperaceae).

Desenvolvimento de capacidades e gestualidade espontânea

O objetivo deste artigo é apresentar e discutir, em uma interlocução com o pensamento winnicottiano, a potencialidade mutativa de uma modalidade de prática psicológica denominada Enquadre Clínico para Desenvolvimento de Capacidades; propõe, ainda, uma elaboração conceitual que distingue capacidades integradas e competências dissociadas. À luz de tal distinção, essa alternativa clínica pode ser compreendida como constituição de um ambiente facilitador que favorece tanto o desenvolvimento de capacidades incipientes como a integração de competências dissociadas, que passam a ser vividas transicionalmente como experiências criativas. Esse enquadre vem sendo utilizado produtivamente na forma de uma oficina voltada ao desenvolvimento da capacidade de escrever.

A dimensão criadora no trabalho docente: subsídios para a formação de professores alfabetizadores

Este artigo tem como objetivo evidenciar a dimensão criadora dos saberes docentes mobilizados por uma professora alfabetizadora, a partir da concepção de saberes docentes desenvolvida pela teoria histórico-cultural. A pesquisa realizou-se em escola pública, no estado de Rondônia, por meio de uma abordagem etnográfica. O trabalho traz para a análise duas cenas recortadas do cotidiano escolar para exemplificar como os saberes docentes são alterados e recriados no enfrentamento dos desafios impostos pela prática pedagógica. Os resultados permitem compreender que a prática docente no cotidiano não se caracteriza apenas como reprodução de modelos ou propostas utilizadas por outros profissionais. Ao contrário, no encontro de uma professora e uma turma de alunos há sempre certa originalidade que demanda a criação de formas específicas de intervenção para aquele grupo, nas condições do contexto. Acompanhar o trabalho da professora durante o período de pesquisa permitiu compreender que há inúmeras possibilidades de condução do trabalho pedagógico e as razões que motivam as escolhas dos professores e das professoras estão fundamentadas em saberes construídos ao longo de suas experiências de formação e atuação. Considera-se, portanto, que as práticas pedagógicas precisam ser conhecidas e estudadas para que se possa compreendê-las, mais do que avaliá-las, tendo-se em vista a contribuição desses estudos para a formação docente.

Práticas corporais/atividade física e políticas públicas de promoção da saúde

A promoção da saúde, entendida como estratégia de produção social de saúde, deve articular e permear políticas públicas que influenciem o futuro da qualidade de vida urbana. Esse grande desafio envolve arranjos intersetoriais na gestão pública, empoderamento da população, desenvolvimento de competências e habilidades, capacitação, acesso à informação, estímulo à cidadania ativa, entre outros, para que a população reconheça seus problemas e suas causas, a fim de que ela possa advogar por políticas públicas saudáveis. Para esse propósito, é necessário que o governo operacionalize uma forma de gestão pública que considere a melhoria nas condições de vida, de trabalho e de cultura, estabelecendo uma relação harmoniosa com o meio ambiente, com o corpo que envolva a participação social na cogestão e na democracia. Nesse contexto, a inserção de um programa de práticas corporais/atividade física direcionada à população deve estar fundamentada em uma concepção da Promoção da Saúde apoiada em processos educativos que vão além da transmissão de conhecimentos. Ela deve estar focada no enfrentamento das dificuldades, no fortalecimento da identidade e na incorporação de soluções criativas e saberes saudáveis. Este artigo tem o objetivo de refletir sobre políticas de promoção da saúde relacionadas às Práticas Corporais/Atividade Física, além de apresentar um breve relato sobre o trabalho desenvolvido nessa área no município de São Paulo.

Promoção da saúde e a formação cidadã: a percepção do professor sobre cidadania

Vários movimentos internacionais, como o da Promoção da Saúde, têm colocado o exercício da cidadania como estratégia de melhoria das condições de vida e saúde da população de países em desenvolvimento. A educação tem papel importante no desenvolvimento deste exercício, merecendo atenção especial a escola e o professor, por estar mais próximo do aluno. Assim, o objetivo deste estudo foi conhecer as representações sociais do professor sobre cidadania, sobre o aluno ser cidadão, além de sua visão sobre o seu papel e o da escola no desenvolvimento dela. Foram entrevistados quarenta professores de escola pública da cidade de São Paulo, e seus discursos foram analisados pela metodologia do Discurso do Sujeito Coletivo (DSC). A maioria dos professores considera a escola como um espaço onde a cidadania deve ser desenvolvida e com o professor tendo grande responsabilidade nesse desenvolvimento; sabe da importância de suas atitudes e ensino na formação do aluno; reconhece o aluno como um futuro cidadão e percebe a cidadania como uma participação ativa na sociedade, além dos direitos e deveres. Os professores revelaram algumas atitudes favoráveis ao desenvolvimento do exercício da cidadania, apontando para o alcance de melhores condições de saúde e vida da população brasileira.

O saber Kamaiurá sobre a saúde do corpo

Os Kamaiurá são um povo de língua Tupi que, juntamente com povos das famílias linguísticas Aruak, Karib, Tupi e da língua isolada Trumai, habita o Alto Xingu (MT). A homogeneidade cultural entre esses povos é evidenciada em múltiplos aspectos, como forma e disposição das aldeias, tipo de habitação, hábitos alimentares, reclusão pubertária, pinturas e adornos corporais, uso do uluri pelas mulheres, festas e cerimônias, como o Kwaryp. Esse padrão cultural comum resulta da longa ocupação de uma mesma área geográfica e da frequência de casamentos interétnicos. O presente trabalho mostra como o saber sobre a saúde do corpo é construído a partir de elementos que compõem a visão do mundo Kamaiurá, em que observação, experimentação e mitologia se conjugam. Descreve os cuidados dispensados ao corpo e as regras culturais e espirituais relativos às diferentes etapas do ciclo vital.

Violência física contra menores de 15 anos: estudo epidemiológico em cidade do sul do Brasil

OBJETIVO: apresentar o perfil de casos notificados de violência física contra menores de 15 anos em Londrina, Paraná, no ano de 2006. MÉTODO: Estudo transversal, com coleta retrospectiva nos prontuários dos Conselhos Tutelares e serviços de atendimento do município. Os dados foram processados e tabulados pelo programa Epi Info. RESULTADOS: Foram estudados 479 casos de violência por força corporal e 9 casos de violência por outros meios (7 por instrumentos, 1 por objeto cortante e 1 por substância corrosiva). Na violência por força corporal, predominaram vítimas do sexo feminino (53,4 por cento ) e maior risco na idade de seis anos (12,2 por 1.000). O pai foi o agressor mais frequente (48,8 por cento ) e o alcoolismo esteve presente em 64,0 por cento dos casos. A violência por instrumentos foi praticada através de cinta (42,9 por cento ), fio (28,6 por cento ), ferro (14,3 por cento ) e instrumento de cozinha (14,3 por cento ), com vítimas do sexo feminino (85,7 por cento ), na faixa etária de doze anos (33,3 por cento ), sendo o pai (71,4 por cento ) e a mãe (28,6 por cento ) os únicos agressores, com o alcoolismo presente em 57,1 por cento destas situações. A vítima de violência por objeto cortante era do sexo masculino, 13 anos e o agressor, desconhecido, tinha de 15 a 19 anos. A violência por substância corrosiva teve como vítima um adolescente de 13 anos, do sexo masculino, cujo agressor foi o pai, sendo o alcoolismo a situação presente. CONCLUSÕES: Os resultados apontam para a importância epidemiológica do abuso físico contra crianças e adolescentes e podem contribuir para a elaboração de estratégias de prevenção e acompanhamento das vítimas

Informação em mortalidade: o uso das regras internacionais para a seleção da causa básica

A análise da mortalidade tem sido muito usada em saúde pública, e a causa básica da morte é uma variável bastante estudada. Na maioria dos países, há obrigatoriedade de o médico preencher a declaração de óbito (DO), informando às autoridades a ocorrência do evento, características do falecido e causas da morte. Quando há dois ou mais diagnósticos na declaração das causas da morte, surge a questão da seleção da causa básica. As normas para o preenchimento das causas de morte pelos médicos nas DO e as regras para a seleção da causa básica, quando mais de uma causa é declarada, estão definidas pela OMS, visando à comparabilidade internacional. O objetivo deste trabalho é avaliar se a aplicação das Regras Internacionais de Classificação da causa básica permite a seleção da real causa básica, mesmo se declarada incorretamente pelo médico. O material pertence ao "Estudo sobre a mortalidade de mulheres em idade fértil", sendo que 1.315 casos satisfizeram os requisitos de inclusão. Para cada morte foi realizada uma investigação através de entrevistas domiciliárias, consultas aos prontuários hospitalares e assemelhados. Médicos treinados e calibrados preenchiam uma DO nova, após a leitura de toda a informação, e selecionavam a "verdadeira" causa básica da morte. Esta era comparada com a causa básica da DO original, obtida por meio das Regras Internacionais. Entre as DO, em 1.192 (90,6%) houve concordância com a verdadeira causa básica obtida após a investigação. Concluiu-se que as Regras Internacionais permitem selecionar a real causa básica, mesmo quando o médico preenche inadequadamente a DO

Culicidae (Diptera) em área de barragem em Santa Catarina e no Rio Grande do Sul

A composição de Culicidae do lago de Barra Grande, situado entre os municípios de Esmeralda (Rio Grande do Sul) e Anita Garibaldi (Santa Catarina), foi realizada com coletas mensais. Vinte e quatro espécies foram identificadas dentre um total de 1.185 espécimes (74,7% adultos e 25,3% imaturos), sendo Aedes fluviatilis Lutz a espécie mais frequente. Algumas espécies constituem novos registros e são interesse em saúde pública. O fato sugere que mudanças ambientais na área podem alterar a relação entre humanos e mosquitos vetores