La valeur prédictive et pronostique d’une faible expression des récepteurs d’oestrogènes en cancer du sein

L’objectif de ce projet fut d’évaluer le bénéfice associé à la thérapie antihormonale (TA) pour les cancers du sein avec des récepteurs d’estrogènes (ER) faiblement positifs (<10 fmol/mg de cytosol). Nous avons identifié 2221 patientes avec cancer du sein dont ER ont été évalués par méthode biochimique (Ligand-Based Assay ou LBA) de 1976 à 1995 et suivies jusqu’en 2008. Des modèles à risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l’impact des différents niveaux de ER sur la survie au cancer du sein chez les patientes ayant reçu ou non une TA. Parmi les 2221 patientes incluses dans l’étude, 661 (29,8%) ont reçu une TA. Chez celles avec TA, une diminution significative de la mortalité spécifique au cancer du sein n’a été démontrée que pour les niveaux de ER ≥10 fmol/mg de cytosol. Ainsi, ceci ne supporte pas une TA pour les cancers du sein faiblement positif pour ER testés en LBA.

Étude sur l’endocytose du récepteur de l’insuline : rôle du noeud de signalisation ATIC / PTPLAD1

La cellule utilise des nœuds d’interactions protéiques relativement stables, conservés et souvent constitués d’adaptateurs moléculaires pour gérer des signaux reçus (synthèse, sécrétion, traffic, métabolisme, division), des problèmes de sécurité et de niveaux d’énergie. Nos résultats montrent que la cellule utilise aussi des nœuds relativement petits et dynamiques où des informations propres concernant des voies métaboliques apparemment indépendantes sont évaluées. Ces informations y sont intégrées localement et une décision y est prise pour action immédiate. Cette idée est supportée par notre étude sur le récepteur de l’insuline (RI). Ce récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase reconnaît un signal externe (insuline circulante) et engage la signalisation de l’insuline, les réponses métaboliques et le contrôle du glucose circulant. Le RI est aussi impliqué dans l’internalisation de l’insuline et sa dégradation dans les endosomes (clairance). Il régule donc indirectement la sécrétion de l’insuline par les cellules du pancréas endocrine. La signification pathophysiologique de l’endocytose du RI ainsi que les bases moléculaires d’une telle coordination sont peu connues. Nous avons construit un réseau d’interactions du RI (IRGEN) à partir d’un protéome de fractions Golgi-endosomales (G/E) hépatiques. Nous démontrons une forte hétérogénéité fonctionnelle autour du RI avec la présence des protéines ATIC, PTPLAD1, AMPKα et ANXA2. ANXA2 est une protéine impliquée dans la biogénèse et le transport endosomal. Nos résultats identifient un site de SUMOylation régulé par l’insuline dans sa région N-terminale. ATIC est une enzyme de la voie de synthèse des purines de novo dont le substrat AICAR est un activateur de l’AMPKα. Des analyses biochimiques in vitro et in vivo nous montrent que ATIC favorise la tyrosine phosphorylation du RI par opposition fonctionnelle à PTPLAD1. Une délétion partielle d’ATIC stimule l’activation de l’AMPK dont la sous-unité AMPKα2 apparaît déterminante pour le trafic du RI. Nous démontrons que ATIC, PTPLAD1, AMPKα, AICAR et ANXA2 contrôlent l’endocytose du RI à travers le cytosquelette d’actine et le réseau de microtubules. Nous ressortons un nœud de signalisation (ATIC, PTPLAD1, AMPKα) capable de détecter les niveaux d’activation du RI, d’énergie cellulaires (rapports AMP/ATP) et aussi d’agir sur la signalisation et l’endocytose du RI. Cette proximité moléculaire expliquerait le débat sur le mécanisme primaire du diabète de type 2 (DT2), notamment entre la sensibilité à l’insuline et sa clairance. Nous avons calculé un enrichissement de 61% de variants communs du DT2 parmi les protéines fonctionnellement proches du RI incluant RI, ATIC, AMPKα, KIF5A et GLUT2. Cet enrichissement suggère que l’hétérogénéité génétique révélée par les consortiums sur études génomiques (GWAS) converge vers des mécanismes peu étudiés de biologie cellulaire.

Wavelength converters based on four-wave mixing in semiconductor optical amplifiers for advanced modulation formats

Les convertisseurs de longueur d’onde sont essentiels pour la réalisation de réseaux de communications optiques à routage en longueur d’onde. Dans la littérature, les convertisseurs de longueur d’onde basés sur le mélange à quatre ondes dans les amplificateurs optiques à semi-conducteur constituent une solution extrêmement intéressante, et ce, en raison de leurs nombreuses caractéristiques nécessaires à l’implémentation de tels réseaux de communications. Avec l’émergence des systèmes commerciaux de détection cohérente, ainsi qu’avec les récentes avancées dans le domaine du traitement de signal numérique, il est impératif d’évaluer la performance des convertisseurs de longueur d’onde, et ce, dans le contexte des formats de modulation avancés. Les objectifs de cette thèse sont : 1) d’étudier la faisabilité des convertisseurs de longueur d’onde basés sur le mélange à quatre ondes dans les amplificateurs optiques à semi-conducteur pour les formats de modulation avancés et 2) de proposer une technique basée sur le traitement de signal numérique afin d’améliorer leur performance. En premier lieu, une étude expérimentale de la conversion de longueur d’onde de formats de modulation d’amplitude en quadrature (quadrature amplitude modulation - QAM) est réalisée. En particulier, la conversion de longueur d’onde de signaux 16-QAM à 16 Gbaud et 64-QAM à 5 Gbaud dans un amplificateur optique à semi-conducteur commercial est réalisée sur toute la bande C. Les résultats démontrent qu’en raison des distorsions non-linéaires induites sur le signal converti, le point d’opération optimal du convertisseur de longueur d’onde est différent de celui obtenu lors de la conversion de longueur d’onde de formats de modulation en intensité. En effet, dans le contexte des formats de modulation avancés, c’est le compromis entre la puissance du signal converti et les non-linéarités induites qui détermine le point d’opération optimal du convertisseur de longueur d’onde. Les récepteurs cohérents permettent l’utilisation de techniques de traitement de signal numérique afin de compenser la détérioration du signal transmis suite à sa détection. Afin de mettre à profit les nouvelles possibilités offertes par le traitement de signal numérique, une technique numérique de post-compensation des distorsions induites sur le signal converti, basée sur une analyse petit-signal des équations gouvernant la dynamique du gain à l’intérieur des amplificateurs optiques à semi-conducteur, est développée. L’efficacité de cette technique est démontrée à l’aide de simulations numériques et de mesures expérimentales de conversion de longueur d’onde de signaux 16-QAM à 10 Gbaud et 64-QAM à 5 Gbaud. Cette méthode permet d’améliorer de façon significative les performances du convertisseur de longueur d’onde, et ce, principalement pour les formats de modulation avancés d’ordre supérieur tel que 64-QAM. Finalement, une étude expérimentale exhaustive de la technique de post-compensation des distorsions induites sur le signal converti est effectuée pour des signaux 64-QAM. Les résultats démontrent que, même en présence d’un signal à bruité à l’entrée du convertisseur de longueur d’onde, la technique proposée améliore toujours la qualité du signal reçu. De plus, une étude du point d’opération optimal du convertisseur de longueur d’onde est effectuée et démontre que celui-ci varie en fonction des pertes optiques suivant la conversion de longueur d’onde. Dans un réseau de communication optique à routage en longueur d’onde, le signal est susceptible de passer par plusieurs étages de conversion de longueur d’onde. Pour cette raison, l’efficacité de la technique de post-compensation est démontrée, et ce pour la première fois dans la littérature, pour deux étages successifs de conversion de longueur d’onde de signaux 64-QAM à 5 Gbaud. Les résultats de cette thèse montrent que les convertisseurs de longueur d’ondes basés sur le mélange à quatre ondes dans les amplificateurs optiques à semi-conducteur, utilisés en conjonction avec des techniques de traitement de signal numérique, constituent une technologie extrêmement prometteuse pour les réseaux de communications optiques modernes à routage en longueur d’onde.

Étude des projections axonales sérotoninergiques dans un modèle murin de la maladie de Parkinson et des dyskinésies induites par la lévodopa

OBJECTIFS: La libération de dopamine par les afférences à sérotonine (5-HT) du striatum constitue un déterminant pré-synaptique important des dyskinésies induites par la L-Dopa (DILs), un effet délétère du traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson. En effet, les axones 5-HT seraient en mesure de libérer de façon non-physiologique de la dopamine lorsque la L-Dopa est administrée au patient, contribuant ainsi à l’expression des DILs. Certaines afférences striatales 5-HT contiennent un transporteur vésiculaire du glutamate (VGluT3) et nous croyons que sa présence puisse avoir un effet synergique sur la libération de dopamine. L’objectif général de ce mémoire est donc d’évaluer la quantité de VGluT3 présent au sein des axones 5-HT et de mesurer son implication dans l’expression des DILs. MÉTHODES : Dix-huit souris C57/Bl6 ont été séparées en trois groupes expérimentaux. Douze souris ont reçu une injection intracérébrale de 6- hydroxydopamine (6-OHDA) dans le faisceau prosencéphalique médian afin de léser les afférences dopaminergiques du striatum. Six souris lésées ont reçu des injections systémiques de L-Dopa (12 jours, 1 fois/jour). Six autres souris ont reçu une injection intracérébrale du véhicule afin de servir de contrôle. La sévérité des mouvements involontaires anormaux induits par la L-Dopa (équivalent des dyskinésies) a été quantifiée selon une échelle reconnue. Un double marquage en immunofluorescence pour le transporteur membranaire de la 5-HT (SERT) et le VGluT3 a permis d’évaluer la densité des varicosités SERT+ et SERT+/VGluT3+ dans le striatum dorsal et de comparer ces données entre les trois groupes expérimentaux. RÉSULTATS: Chez les trois groupes de souris, un faible pourcentage des varicosités axonales 5-HT sont également VGluT3+. Ces varicosités doublement marquées sont souvent retrouvées sur une même branche axonale. Aucune différence significative n’a été observée entre les trois groupes expérimentaux en ce qui a trait à la proportion de varicosités SERT+ qui contiennent le VGluT3+. CONCLUSION: Nos données expérimentales ne nous permettent pas de conclure que la densité des varicosités axonales SERT+ ou SERT+/VGluT3+ au sein du striatum dorsal varie en fonction de la sévérité des mouvements involontaires anormaux induits par l’administration de L-Dopa.

Organisation chimioanatomique des afférences pallidales chez le primate

L’élucidation de la position qu’occupent les projections sérotoninergique (5-HT), cholinergique (ACh) et dopaminergique (DA) du tronc cérébral dans l’organisation anatomofonctionelle du globus pallidus externe (GPe) et interne (GPi) au sein des ganglions de la base chez le primate est primordiale à la compréhension de ce système neuronal hautement complexe impliqué dans le contrôle du comportement moteur. Les travaux de recherche consolidés dans la présente thèse rapportent les résultats principalement obtenus chez le singe écureuil (Saimiri sciureus) à l’aide de marquages immunohistochimiques et de quantifications stéréologiques servant à évaluer la distribution régionale et les caractéristiques ultrastructurales des varicosités axonales 5-HT, ACh et DA observées dans le pallidum. Nos données ont permis l’éloboration d’un nouveau modèle du neurone pallidal en tenant compte de la hiérarchie et des caractéristiques neurochimiques de ses entrées synaptiques. Ainsi, l’analyse quantitative en microscopie optique révèle que le GPe et le GPi reçoivent des innervations 5-HT, ACh et DA de densités variables et distribuées de façon hétérogène. Plus particulièrement, le GPe est innervé par 600 000 varicosités 5-HT/mm3 de tissu, 500 000 varicosités ACh/mm3 et 170 000 varicosités DA/mm3. En revanche, le GPi reçoit 600 000 varicosités 5-HT/mm3, 250 000 varicosités ACh/mm3 et 190 000 varicosités DA/mm3. De plus, la 5-HT, l’ACh et la DA ciblent préférentiellement les secteurs correspondant aux territoires fonctionnels associatifs et limbiques du pallidum, suggérant un rôle de ces projections dans la planification du comportement moteur ainsi que dans la régulation de l’attention et de l’humeur. Nos analyses en microscopie électronique révèlent que très peu de ces varicosités axonales établissent un contact synaptique, puisque plus de 70% des varicosités 5-HT, ACh et DA sont complètement dépouvues de jonction synaptique. Ainsi, bien que la 5-HT, l’ACh et la DA seraient en mesure de moduler directement les neurones pallidaux grâce à la transmission synaptique, leur plus grande influence s’opérerait par la transmission volumique, permettant d’influencer à la fois les neurones pallidaux et leurs afférences, principalement du striatum et noyau subthalamique. L’ensemble de ces résultats indique que les projections 5-HT, ACh et DA du tronc cérébral agissent de concert avec les afférences plus robustes en provenance du striatum et du noyau subthalamique. Ces nouvelles données neuroanatomiques positionnent le tronc cérébral en tant qu’acteur important dans l’organisation anatomique et fonctionnelle du pallidum chez le primate et doivent être prises en considération dans l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques visant à contrer les processus neurodégénératifs qui affectent les ganglions de la base, tel que la maladie de Parkinson.

Thalamic modulation of the cortisal slow oscillation

Il est bien établi que le thalamus joue un rôle crucial dans la génération de l’oscillation lente synchrone dans le cortex pendant le sommeil lent. La puissance des ondes lente / delta (0.2-4 Hz) est un indicateur quantifiable de la qualité du sommeil. La contribution des différents noyaux thalamiques dans la génération de l’activité à ondes lentes et dans sa synchronisation n’est pas connue. Nous émettons l’hypothèse que les noyaux thalamiques de premier ordre (spécifiques) influencent localement l’activité à ondes lentes dans les zones corticales primaires, tandis que les noyaux thalamiques d’ordre supérieur (non spécifiques) synchronisent globalement les activités à ondes lentes à travers de larges régions corticales. Nous avons analysé les potentiels de champ locaux et les activités de décharges de différentes régions corticales et thalamiques de souris anesthésiées alors qu’un noyau thalamique était inactivé par du muscimol, un agoniste des récepteurs GABA. Les enregistrements extracellulaires multi-unitaires dans les noyaux thalamiques de premier ordre (VPM) et d’ordre supérieur (CL) montrent des activités de décharges considérablement diminuées et les décharges par bouffées de potentiels d’action sont fortement réduites après inactivation. Nous concluons que l’injection de muscimol réduit fortement les activités de décharges et ne potentialise pas la génération de bouffées de potentiel d’action à seuil bas. L’inactivation des noyaux thalamiques spécifiques avec du muscimol a diminué la puissance lente / delta dans la zone corticale primaire correspondante. L’inactivation d’un noyau non spécifique avec le muscimol a significativement réduit la puissance delta dans l’ensemble du cortex étudié. Nos expériences démontrent que le thalamus a un rôle crucial dans la génération de l’oscillation lente corticale.

Las politicas educativas hacia la poblacion indigena y la construccion de las identidades étnicas y de género. El caso de la region de Cuetzalan, Puebla, México

Cette thèse se centre sur l’analyse des politiques éducatives, qui visent la population indigène au Mexique. Son objectif est de rechercher l’impact qu’elles ont sur les constructions identitaires, de genre et d’ethnie, chez les petites filles et les garçons mexicains náhuas. Il s’agit d’un travail de recherche depuis l’instrumentation des politiques éducatives (à partir des stratégies, des programmes et des actions) que réalise la Direction Générale d’Éducation Indigène (DGEI), une instance appartenant au Ministère d’Éducation Publique (SEP), pour analyser les processus générés dans les pratiques scolaires – et extrascolaires – et les signifiés construits par les sujets éducatifs. Pour accomplir cet objectif, nous avons réalisé un travail ethnographique fondé sur des concepts théoriques et méthodologiques de l’ethnographie institutionnelle et du féminisme. La recherche présentée est fondamentalement qualitative, générée à partir du point de vue de l’ethnographie institutionnelle sur les politiques publiques conçues et réalisées par la DGEI dans les entités fédératives. A cet égard, nous avons visité et analysé le cas de cinq écoles indigènes náhuas de la Sierra Norte, dans l’état de Puebla. La conception et la réalisation ont impliqué des considérations épistémologiques d’un type qualitatif, comme la participation des sujets par le biais de l’incorporation de leur voix, de leurs perceptions et apports, pour l’analyse ultérieure des textes et la composition des conclusions finales. Cette recherche tente de se positionner en pourvoyeuse de témoignages et de sens intersubjectifs construits sur la base de données empiriques, ensuite articulées avec les perceptions de celui qui analyse. Elle constitue une recherche féministe dans le sens où elle englobe et analyse l’implication du genre féminin à d’autres facteurs sociaux qui permettent d’expliquer la situation des sujets avec qui ces femmes interagissent. Il en va également de même pour les groupes sociaux qui vivent dans la périphérie comme la majorité d’entre elles, c’est-à-dire dans la marginalité et la subalternité; la présence masculine, quant à elle, est pleinement documentée. L’un des buts de cette recherche féministe est d’expliquer la relation entre exclusion et inégalité. L’exclusion semble s’étendre dans l’esprit de l’époque. Les processus de globalisation se caractérisent en effet par le fait d’approfondir et de multiplier les formes variées d’exclusion des majorités en faveur de l’hégémonie – politique, économique et culturelle – étendant son voile qui rend invisible toute diversité. Dans n’importe laquelle de ces modalités, le fait d’être différent amène à être recalé dans les marges, c’est-à-dire à vivre des formes spécifiques d’exclusion. À partir de ces idées, la thèse vise à caractériser les politiques éducatives comprises comme des processus politiques et idéologiques non neutres, en tant que phénomènes qui peuvent être considérés comme des mécanismes de classification et de construction des sujets: des professeurs, des indigènes, des étudiants… Et aussi, comme des codes de normes et valeurs qui articulent les principes organisant la société à travers des modèles qui conforment l’histoire et la culture de la société dans laquelle ils sont générés. La possibilité de combiner tous les niveaux d’appréciation du micro, du méso et du macro, de trouver et de documenter des processus nationaux et globaux de politiques publiques de la DGEI dans des espaces d’influence locaux et leurs effets dans la construction d’identités, constitue une des contributions principales de cette recherche. Considérer les politiques comme objet d’analyse permet d’examiner au moins trois dimensions : 1) Les perspectives idéologiques prédominantes dans les discours, 2) les pratiques des sujets destinataires de ces politiques, c’est-à-dire, – ceux qui assimilent les discours –, et 3) les systèmes alternatifs de résistance ou de complémentarité qui émergent localement (comme l’acceptation, la modification ou le rejet des discours). Partir de la conception selon laquelle la participation aux politiques (même au niveau des récepteurs de celles-ci) les rend publiques et permet, par ce seul fait, d’en dépasser le caractère gouvernemental. Une politique est réalisée uniquement quand le destinataire de celle-ci agit comme un élément réactif. En conséquence, il est fondamental que la recherche collecte les témoignages des sujets participants, c’est-à-dire des autorités éducatives et communautaires, des enseignants, des étudiants, des pères et des mères de famille, tout comme des acteurs sociaux. De cette manière, la politique peut être cohérente avec sa nature publique et répondre aux nécessités perçues localement, dépassant ainsi les buts abstraits des institutions. Les acteurs de l’éducation au niveau local et de l’État deviennent alors également des auteurs latents des politiques publiques.