Étude de l’enzyme UGT2B28 et son rôle dans le cancer de la prostate

Contexte: L’inactivation des androgènes est majoritairement régulée par des enzymes du métabolisme de la famille des UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Ce procédé métabolique permet de contrôler la biodisponibilité des hormones stéroïdiennes systémiques et locales. Objectif : L’objectif était d’étudier la relation entre l’expression de l’enzyme UDP-glucuronosyltransferase 2B polypeptide 28 (UGT2B28), impliquée dans la biotransformation des hormones, avec les niveaux hormonaux circulants, et les caractéristiques clinico-pathologiques dans le cancer de la prostate (CaP). Conception et participants : Nous avons utilisé dans cette étude la technique d’immunohostochimie à grande échelle (tissue microarray) sur les tissus de 239 patients ayant un CaP localisé. L’étude des 51 patients additionnels ne possédant pas l’enzyme UGT2B28 dans leur génome, a été effectuée pour confirmer l’importance de cette enzyme sur les niveaux hormonaux circulants. Résultats : La surexpression de l’enzyme UGT2B28 a été associée à des niveaux d’antigène prostatique spécifique (APS) au diagnostic plus faibles, à un score de Gleason plus élevé, à des marges et statuts nodaux positifs, et fut associée de façon indépendante au risque de progression. La surexpression de l’enzyme fut également associée à des niveaux circulants de testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT) plus élevés. Les patients n’exprimant pas le gène UGT2B28 avaient des niveaux plus bas de T (19%), de DHT (17%), de métabolites glucuronidés (18-38%), et des niveaux plus élevés du précurseur surrénalien androsténédione (36%). Conclusion : L’enzyme UGT2B28 modifie les niveaux circulants de T et DHT, et sa surexpression est associée avec un CaP à plus haut grade. Notre étude a permis de découvrir un nouveau rôle d’UGT2B28, celui de régulateur de la stéroïdogenèse, et a souligné l’interconnexion entre les capacités de biotransformation hormonale des cellules cancéreuses, des niveaux hormonaux, des caractéristiques clinicopathologiques et du risque de progression.

Agrandissement des feuillets mitraux en insuffisance aortique : un mécanisme actif pouvant prévenir l’insuffisance mitrale dans le ventricule dilaté

L’insuffisance mitrale (IM) fonctionnelle est une complication fréquente des cardiopathies, causée par la dilatation du ventricule gauche (VG) qui empêche la valve de se fermer. L’insuffisance aortique (IA) est une condition associée à des valves mitrales (VM) inhabituellement grandes, et relativement peu d’IM malgré des VG très dilatés. Cet élargissement de la VM a le potentiel de prévenir l’IM dans les VG dilatés. Les mécanismes sont cependant peu compris : il n’est pas clair s’il s’agit d’une croissance active ou d’un étirement passif des feuillets. Également, le timing de l’adaptation valvulaire n’est pas connu. Notre hypothèse est que l’agrandissement de la valve mitrale en IA est un phénomène actif avec réactivation des mécanismes de croissance embryonnaire. Cent-onze rats ont été divisés en deux groupes : IA (perforation aortique) et contrôle. Les animaux ont été sacrifiés à 48 h, 1 semaine et 3 mois après la création du modèle. Des échocardiographies ont évalué la sévérité de l’IA, la présence d’IM et les dimensions du VG. Les valves ont été prélevées pour analyses microscopiques et moléculaires. La création de l’insuffisance aortique a entrainé une dilatation et une hypertrophie du VG. Malgré cette dilatation rapide du VG, aucun animal n’a développé de l’IM fonctionnelle. À l’échographie, le feuillet antérieur mitral était significativement plus long dans les groupes IA. Par microscopie, les feuillets étaient plus épais dés la première semaine. L’IA était associée à une surexpression de collagène α-SMA (un marqueur de myofibroblastes), TGF-β1 et MMP-2 dans le tissu valvulaire dès la première semaine. Les valves exposées à l’IA étaient également positives pour ces différents facteurs dés les premiers jours. L’agrandissement de la VM est un phénomène actif qui survient rapidement après la création de l’IA, en parallèle de la dilatation du VG. La stimulation de cette croissance dans d’autres pathologies pourrait contribuer à prévenir l’IM fonctionnelle.

Design et synthèse d’inhibiteurs d’une ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase de type 1 (ENPP1) et leur activité anticancéreuse

La calcification de la valve aortique (CVA) est une maladie cardiovasculaire de plus en plus répandue, particulièrement en Amérique du Nord. Elle cause le rétrécissement de la valve aortique et le seul traitement actuellement disponible est le remplacement chirurgical. Des études menées par le Dr Patrick Mathieu (Institut de Cardiologie et de Pneumologie de Québec) ont montré qu’une surexpression d’une ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase de type 1 (ENPP1) est à l’origine de cette sténose. Une solution à cette maladie serait donc de trouver un inhibiteur d’ENPP1. Inspirées des travaux du groupe de Pfizer visant ENPP1 pour le traitement de la chondrocalcinose articulaire et l’ostéoarthrite, quelques familles d’inhibiteurs de type quinazoline-4-pipéridine sulfamides (QPS) ont été synthétisés et testées in vitro. Une étude en modélisation moléculaire sur le site potentiel de liaison des inhibiteurs sur ENPP1 est en cours, en collaboration avec le Pr Patrick Lagüe (Université Laval, Département de biochimie, microbiologie et bio-informatique) et son équipe pour optimiser le design de la structure des composés. Les composés d’une des familles, les QPS-pyrimidine, ont été testés in vitro sur quelques lignées cellulaires cancéreuses (HT-1080, HT-29, M21 et MCF-7) pour mesurer leur activité antiproliférative. Ces composés ont une inhibition de croissance médiane (IC50) de l’ordre du micromolaire et représentent donc un point de départ intéressant pour la mise au point de nouveaux traitements anticancéreux.