Impact de trois interventions: méthode mère kangourou, massage en incubateur et massage en position kangourou sur la croissance et le développement des enfants prématurés nés à moins de 33 semaines d’âge gestationnel

Cette recherche vise à étudier l’impact d’interventions réalisées par les parents dans l’unité néonatale de soins intensifs. Plus spécifiquement, le premier objectif est de documenter les effets différentiels de la Méthode Mère Kangourou « MMK » accompagnée ou non du Massage en incubateur «MI » ou du Massage en Position Kangourou « MPK » et des Soins Traditionnels «ST » accompagnés ou non du massage dans l’incubateur sur la croissance physique mesurée par le poids, la taille et le périmètre crânien pendant une période de 5 et 15 jours dans l’unité néonatale et l’impact à 40 semaines d’âge gestationnel. Le second objectif est de comparer, chez des enfants qui bénéficient de la « MMK » la valeur ajoutée du « MPK » ou du «MI » sur le neuro-développement à 6 et 12 mois d’âge corrigé de l’enfant. Un échantillon total de 198 enfants et leur famille a été recruté de la façon suivante dans trois hôpitaux de Bogota. Dans chaque hôpital, 66 sujets ont été répartis aléatoirement à deux conditions. Ces hôpitaux ont été choisis afin de tester les effets de diverses conditions expérimentales et de diminuer les bais de sélection. Dans chaque hôpital, deux techniques ont été assignées aléatoirement. Il s’agit, dans le premier, de la « MMK & MPK » vs « MMK & MI ». Dans le second, « MMK sans massage » vs « MMK & MI ». Dans le troisième, « MI » a été comparé aux « ST » ce qui implique une absence de contact physique continu des bébés avec leurs parents. Les résultats rapportés dans le premier article sont à l’effet que, dans le premier hôpital, il y a un effet compensatoire de l’intervention « MMK & MPK » sur la perte physiologique du poids de l’enfant prématuré dans les 15 premiers jours de vie avec un impact sur le poids à 40 semaines d’âge gestationnel, sur la durée du portage kangourou et sur la durée d’hospitalisation totale. Aucun effet sur le périmètre crânien ou la taille n’est apparu. Dans le deuxième hôpital, aucune différence significative n’est rapportée pour le poids sauf quand l’intervention est commencée après le 10ième jours de vie alors que l’enfant « MPK» semble grossir mieux que le «MMK avec MI». Finalement, dans le troisième hôpital il n’y a aucun effet du massage sur les variables anthropométriques, le groupe avec MI grossissant moins vite avec un léger impact sur le poids à 40 semaines. Cela pourrait être dû à la perte de chaleur due à l’ouverture de l’incubateur quand l’enfant est très immature. Dans le second article, les 66 enfants de l’hôpital sont répartis aléatoirement dans le groupe « MMK & MPK» vs le groupe « MMK & MI», ont complété, à 6 et 12 mois d’âge corrigé, un test de neuro-développement, le Griffiths. Les résultats à 6 mois ne montrent aucune différence entre les 2 interventions, mais a 12 mois le IQ semble dépendant du nombre de jours d’hospitalisation de l’enfant, cette durée d’hospitalisation correspond au temps que met l’enfant à se stabiliser physiquement et correspond également au temps que mettent la mère et l’enfant à s’adapter à la méthode kangourou. Une fois, l’adaptation kangourou réussie, la dyade mère enfant sort avec l’enfant toujours en position kangourou. Le temps d’hospitalisation correspond au temps que met l’enfant à être éligible à l’apprentissage de la MMK par la mère. À 12 mois les deux groupes montrent des résultats équivalents, mais des différences positives sont apparues pour le groupe « MMK & MPK» dans les sous échelle Coordination Oculo Manuelle et Audition et Langage du test Griffiths. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que la pratique des deux interventions non traditionnelles peut contribuer à une meilleure croissance physique dans nos cohortes. Le gain de poids du bébé, notamment, est affecté par l’intervention MPK (Hôpital 1) ou sans l’ajout du Massage (Hôpital 2). Par ailleurs, le massage en incubateur n’a pas de différence significative en comparaison aux soins traditionnels, ces interventions ont toutefois un impact mineur (tendances) sur le neuro développement à 6 et 12 mois d’âge corrigé dans cette étude.

Mise en évidence de dysfonctions liées au développement de l'endométriose péritonérale Contributions angio-inflammatoires des cytokines et prostaglandines

L’endométriose est une maladie gynécologique, touchant les femmes en âge de procréer. Cette pathologie est caractérisée par la présence de tissu endométrial ectopique, c’est-à-dire en dehors de la cavité utérine. Des dysfonctions du système immunitaire sont de plus en plus souvent suspectées comme étant un des éléments responsables de la pathogenèse de cette maladie. L’objectif général de ce projet a donc été d’étudier les mécanismes cellulaires de molécules pro-inflammatoires aux propriétés variées et à l’expression anormalement élevée dans cette pathologie, que sont MIF et les prostaglandines PGE2 et PGF2α, dans les anomalies inflammatoires et invasives en cause dans cette pathologie. La première partie de nos travaux a porté sur l’étude d’un modèle murin de l’endométriose déficient du gène MIF. Le nombre et le volume des lésions collectées à partir des souris déficientes pour le gène MIF sont significativement inférieurs à ceux mesurés dans des souris sauvages utilisées comme contrôle. L’analyse par PCR des cellules isolées des lésions de souris déficientes du gène MIF a révélé une expression réprimée des protéines d’adhésion, d’inflammation et d’angiogenèse. Ces données démontrent pour la première fois que le MIF agit directement sur la croissance et la progression de lésions d’endométriose in vivo. Une partie de nos travaux a porté sur les molécules nécessaires au métabolisme de PGE2 et PGF2α dans l’endomètre eutopique des femmes normales et l’endomètre eutopique et ectopique des femmes atteintes d’endométriose. Selon nos données, l’expression de certains de ces facteurs est perturbée durant cette maladie, ce qui peut avoir des effets délétères sur la physiologie de la procréation. La stimulation des cellules ectopiques par PGF2α entraîne une libération accrue de VEGF et CXCL-8, ceci via l’induction de COX-2 et des deux variants d’épissage du récepteur FP. De plus, la PKC joue un rôle dans ce phénomène, dépendamment et indépendamment de la PLC. Par son effet inducteur sur la libération de VEGF et CXCL-8, PGF2α pourrait favoriser l’aspect inflammatoire et le développement ectopique des lésions d’endométriose, notamment par des phénomènes d’angiogenèse et de prolifération cellulaire accrus. L’effet de PGF2α sur la libération de VEGF et CXCL-8 par les cellules endométriales ectopiques pourrait également expliquer les quantités élevées de ces cytokines dans le liquide péritonéal des femmes atteintes d’endométriose, un phénomène suspecté dans l’infertilité et les douleurs associées à cette maladie. Nos derniers résultats obtenus à partir du liquide péritonéal montrent un profil cytokinique en faveur de l’angiogenèse et la prolifération des lésions d’endométriose, avec une forte augmentation des facteurs suivants : EGF, FGF-2, IL-1α, MIP-1β, TGFα, PDGF-AA, PDGF-BB, MCP-3, sCD40L, Gro Pan, IL-17α, MDC et Rantes, confortant nos observations préalables redéfinissant la maladie comme étant d’origine angio-inflammatoire. L’endométriose et ses symptômes sont des phénomènes complexes ayant probablement plus qu’une seule origine. Parmi les nombreux facteurs à l’expression altérée dans l’endométriose, notre étude montre que MIF, PGE2 et PGF2α, ainsi qu’une pléthore de facteurs pro-angiogéniques pourraient être de ceux jouant un rôle dans l’infertilité et les douleurs reliées à cette maladie.

Analyse multidimensionnelle de la persévérance aux études universitaires de premier cycle

L’abandon des études universitaires a attiré l’attention de plusieurs chercheurs. Toutefois, il est difficile de saisir la persévérance dans sa globalité à cause de sa complexité et le nombre important des facteurs associés. La persévérance aux études est liée aux facteurs individuels, aux facteurs contextuels et à la situation financière au cours des études. Ces facteurs ont été étudiés séparément et d’une manière isolée, et aucune étude n’a, à notre connaissance, tenté de mettre ces facteurs simultanément dans un même modèle. Dans cette thèse, nous identifions les principaux déterminants de la persévérance, tout en nous appuyant sur le modèle des attentes et des valeurs (Eccles et al., 1983), le modèle interactionnel de Tinto (1975) et les modèles d’impact financier (Paulsen & St. John, 1997; St. John, 1990; St. John et al., 1994). Cette thèse a pour objectif de valider un modèle de persévérance aux études universitaires de premier cycle. Celle-ci comporte deux études. Une étude rétrospective qui permet d’évaluer, à partir de l’expérience antérieure des étudiants (n = 731), les principaux facteurs qui ont joué un rôle sur le plan de la persévérance ou de l’abandon des études. Une étude prospective suivant sur une période de six mois (deux temps de mesure) des étudiants inscrits dans un programme de baccalauréat à l’Université Laval (n = 3 084). Pour les résultats de l’étude rétrospective, la situation financière, les performances scolaires antérieures et le fait d’avoir effectué des études préuniversitaires au Cégep prédisent la persévérance. Pour le premier temps de mesure de l’étude prospective, la perception de compétence, les attentes de succès et l’intérêt prédisent l’intention de persévérer. Deux facteurs interactionnels prédisent l’intention de persévérer à savoir : les interactions avec les pairs et l’engagement institutionnel et universitaire. En ce qui concerne le deuxième temps de mesure de l’étude prospective, l’intention de persévérer, la préoccupation de la Faculté par rapport à l’enseignement et au développement des étudiants, le développement intellectuel et académique ainsi que le fait d’avoir fait des études préuniversitaires au Cégep prédisent la persévérance. Les implications théoriques, méthodologiques et pratiques sont abordées et des pistes de recherches futures sont proposées.

Liens entre les pratiques parentales préscolaires en littéracie et la lecture à 8 ans : Médiation par le vocabulaire et la connaissance des lettres

Ce mémoire doctoral s’intéresse aux pratiques parentales en littéracie comme prédicteurs des différences précoces en lecture. Les études antérieures ont rapporté des liens préférentiels entre deux types de pratiques parentales en littéracie, deux habiletés préalables à la lecture et le développement de la lecture au primaire. D’une part, l’enseignement des lettres par le parent, une pratique formelle, contribuait à la connaissance des lettres, laquelle était un prédicteur des habiletés de lecture de l’enfant. D’autre part, la lecture parent-enfant ainsi que l’exposition aux livres, des pratiques informelles, prédisaient le développement langagier de l’enfant, lequel contribuerait plus spécifiquement à la compréhension en lecture. L’hypothèse selon laquelle des processus de médiation sont impliqués a été proposé par plusieurs chercheurs mais, aucun n’avait testé formellement cette hypothèse. De plus, la contribution des pratiques parentales en littéracie était évaluée une seule fois, en maternelle ou au début de la première année du primaire, ce qui ne permettait pas d’identifier l’âge vers lequel il devient pertinent d’introduire l’enfant au monde littéraire. L’objectif du mémoire était donc d’évaluer formellement un modèle de double médiation à l’aide d’analyses acheminatoires tout en considérant l’exposition à la littéracie tout au long de la petite enfance. En accord avec les liens préférentiels suggérés dans la littérature, on a constaté que l’enseignement des lettres par les parents à 4 et 5 ans prédisent indirectement les habiletés en lecture (8 ans; décodage et compréhension en lecture) via leur contribution à la connaissance des lettres (5 ans). Également, le vocabulaire réceptif de l’enfant (5 ans) était un médiateur des contributions de la lecture parent-enfant à 2.5, 4 et 5 ans, à la compréhension en lecture (8 ans). Ce mémoire souligne l’importance d’initier les enfants à la littéracie en bas âge afin de supporter leur acquisition subséquente de la lecture.

Mémoire de source, propension à halluciner et psychose : identification de marqueurs cognitifs et cliniques chez une population à haut risque génétique

Les déficits cognitifs sont centraux à la psychose et sont observables plusieurs années avant le premier épisode psychotique. L’atteinte de la mémoire épisodique est fréquemment identifiée comme une des plus sévères, tant chez les patients qu’avant l’apparition de la pathologie chez des populations à risque. Chez les patients psychotiques, l’étude neuropsychologique des processus mnésiques a permis de mieux comprendre l’origine de cette atteinte. Une altération des processus de mémoire de source qui permettent d’associer un souvenir à son origine a ainsi été identifiée et a été associée aux symptômes positifs de psychose, principalement aux hallucinations. La mémoire de source de même que la présence de symptômes sous-cliniques n’ont pourtant jamais été investiguées avant l’apparition de la maladie chez une population à haut risque génétique de psychose (HRG). Or, leur étude permettrait de voir si les déficits en mémoire de source de même que le vécu d’expériences hallucinatoires sont associés à l’apparition de la psychose ou s’ils en précèdent l’émergence, constituant alors des indicateurs précoces de pathologie. Afin d’étudier cette question, trois principaux objectifs ont été poursuivis par la présente thèse : 1) caractériser le fonctionnement de la mémoire de source chez une population HRG afin d’observer si une atteinte de ce processus précède l’apparition de la maladie, 2) évaluer si des manifestations sous-cliniques de symptômes psychotiques, soit les expériences hallucinatoires, sont identifiables chez une population à risque et 3) investiguer si un lien est présent entre le fonctionnement en mémoire de source et la symptomatologie sous-clinique chez une population à risque, à l’instar de ce qui est documenté chez les patients. Les résultats de la thèse ont permis de démontrer que les HRG présentent une atteinte de la mémoire de source ciblée à l’attribution du contexte temporel des souvenirs, ainsi que des distorsions mnésiques qui se manifestent par une fragmentation des souvenirs et par une défaillance de la métacognition en mémoire. Il a également été observé que les expériences hallucinatoires sous-cliniques étaient plus fréquentes chez les HRG. Des associations ont été documentées entre certaines distorsions en mémoire et la propension à halluciner. Ces résultats permettent d’identifier de nouveaux indicateurs cliniques et cognitifs du risque de développer une psychose et permettent de soulever des hypothèses liant l’attribution de la source interne-externe de l’information et le développement de la maladie. Les implications empiriques, théoriques, méthodologiques et cliniques de la thèse sont discutées.

Survenue des arythmies et troubles de conduction après un remplacement de la valve aortique par cathéter : incidence et impact

La sténose aortique est la cardiopathie valvulaire la plus fréquente retrouvée chez les patients agés. Suite à l’apparition des symptômes, la survie des patients diminue de façon drastique en l’absence d’un remplacement valvulaire aortique. Cependant, une proportion considérable de ces patients n’est pas opérée en raison d’un risque chirurgical élevé, l’âge étant l’une des principales raisons de refus d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical. Ce défaut dans la prise en charge des ces patients a favorisé le développement du remplacement valvulaire aortique par cathéter où implantation valvulaire aortique par cathèter (TAVR ou TAVI), qui a représenté une révolution dans le traitement de la sténose aortique. Cette intervention est actuellement un traitement de routine chez les patients à haut risque chirurgical atteints d’une sténose aortique, même si la chirurgie cardiaque n’est pas contre-indiquée. Ces dernières années ont vu un changement de profil des candidats potentiels vers une population à plus faible risque. Cependant, plusieurs préoccupations demeurent. L’une des plus importantes est la survenue des arythmies et de troubles de conduction, notamment le bloc de branche gauche et le bloc auriculo-ventriculaire, qui sont des complications fréquemment associées au TAVR. Malgré l’évolution de la technologie et le développement de nouveaux dispositifs réduisant le taux global de complications, aucune amélioration n’a pas été intégrée pour prévenir l’apparition de telles complications. De plus, l’utilisation de certains dispositifs de nouvelle génération semble être associée à un risque accru de troubles de conduction, et par conséquent, l’incidence de ces complications pourrait augmenter dans le futur. Cependant, L’impact et l’évolution de ces complications sont inconnus. Ce travail de recherche évalue l’incidence et l’évolution des troubles de conduction suite au TAVR et l’impact des blocs de branche gauche de novo et de l’implantation d’un pacemaker sur les résultats cliniques et échocardiographiques.

Spatially integrated erbium-doped fiber amplifiers enabling space-division multiplexing

L’augmentation exponentielle de la demande de bande passante pour les communications laisse présager une saturation prochaine de la capacité des réseaux de télécommunications qui devrait se matérialiser au cours de la prochaine décennie. En effet, la théorie de l’information prédit que les effets non linéaires dans les fibres monomodes limite la capacité de transmission de celles-ci et peu de gain à ce niveau peut être espéré des techniques traditionnelles de multiplexage développées et utilisées jusqu’à présent dans les systèmes à haut débit. La dimension spatiale du canal optique est proposée comme un nouveau degré de liberté qui peut être utilisé pour augmenter le nombre de canaux de transmission et, par conséquent, résoudre cette menace de «crise de capacité». Ainsi, inspirée par les techniques micro-ondes, la technique émergente appelée multiplexage spatial (SDM) est une technologie prometteuse pour la création de réseaux optiques de prochaine génération. Pour réaliser le SDM dans les liens de fibres optiques, il faut réexaminer tous les dispositifs intégrés, les équipements et les sous-systèmes. Parmi ces éléments, l’amplificateur optique SDM est critique, en particulier pour les systèmes de transmission pour les longues distances. En raison des excellentes caractéristiques de l’amplificateur à fibre dopée à l’erbium (EDFA) utilisé dans les systèmes actuels de pointe, l’EDFA est à nouveau un candidat de choix pour la mise en œuvre des amplificateurs SDM pratiques. Toutefois, étant donné que le SDM introduit une variation spatiale du champ dans le plan transversal de la fibre, les amplificateurs à fibre dopée à l’erbium spatialement intégrés (SIEDFA) nécessitent une conception soignée. Dans cette thèse, nous examinons tout d’abord les progrès récents du SDM, en particulier les amplificateurs optiques SDM. Ensuite, nous identifions et discutons les principaux enjeux des SIEDFA qui exigent un examen scientifique. Suite à cela, la théorie des EDFA est brièvement présentée et une modélisation numérique pouvant être utilisée pour simuler les SIEDFA est proposée. Sur la base d’un outil de simulation fait maison, nous proposons une nouvelle conception des profils de dopage annulaire des fibres à quelques-modes dopées à l’erbium (ED-FMF) et nous évaluons numériquement la performance d’un amplificateur à un étage, avec fibre à dopage annulaire, à ainsi qu’un amplificateur à double étage pour les communications sur des fibres ne comportant que quelques modes. Par la suite, nous concevons des fibres dopées à l’erbium avec une gaine annulaire et multi-cœurs (ED-MCF). Nous avons évalué numériquement le recouvrement de la pompe avec les multiples cœurs de ces amplificateurs. En plus de la conception, nous fabriquons et caractérisons une fibre multi-cœurs à quelques modes dopées à l’erbium. Nous réalisons la première démonstration des amplificateurs à fibre optique spatialement intégrés incorporant de telles fibres dopées. Enfin, nous présentons les conclusions ainsi que les perspectives de cette recherche. La recherche et le développement des SIEDFA offriront d’énormes avantages non seulement pour les systèmes de transmission future SDM, mais aussi pour les systèmes de transmission monomode sur des fibres standards à un cœur car ils permettent de remplacer plusieurs amplificateurs par un amplificateur intégré.

Elaboration et analyse de molécules inhibitrices de protéines de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue

Les cellules humaines sont soumises à des stress induisant des cassures double-brin de l’ADN (CDB). Ces CDB sont réparées notamment par la recombinaison homologue, impliquant les protéines RAD51 et RAD52. Une stratégie thérapeutique émergente est de développer des molécules inhibant RAD51 ou RAD52 afin d’accentuer l’instabilité génétique et la mort de la cellule cancéreuse. En effet, dans certains cancers, l’activité de RAD51 est dérégulée promouvant la prolifération tumorale. Il existe plusieurs molécules inhibitrices de RAD51 et nous nous sommes intéressés au DIDS dont le mode d’action n’a pas encore été déterminé. Concernant RAD52, une létalité synthétique a été montrée lorsque celle-ci est inactivée dans des cellules déficientes en BRCA1, BRCA2 ou PALB2, trois gènes mutés dans de nombreux cancers. Récemment, trois types de molécules inhibitrices de RAD52 ont été mis en évidence. Nous avons tout d’abord étudié l’impact du DIDS ainsi que des molécules dérivées afin de comprendre le mécanisme mis en jeu. Nous avons montré que le DIDS, ainsi que ses dérivés inhibent la liaison de RAD51 à l’ADN. Ces molécules empêchent la formation du nucléofilament entrainant une diminution du nombre de foyers RAD51. Nous avons développé une méthode de criblage par fluorescence pour évaluer l’effet d’une banque de 696 molécules sur la capacité de RAD52 à hybrider deux ADNsb. Deux molécules capables d’inhiber la fonction d’hybridation de RAD52 ont été mises au jour. In vivo, elles entrainent une diminution de la survie de cellules déficientes en PALB2. La recherche et le développement de nouveaux inhibiteurs de RAD51 et RAD52 constituent des stratégies thérapeutiques d’avenir.

Le pore oméga, un défaut biophysique commun aux mutations des canaux Nav1.5 causant le développement des arythmies associées à la cardiomyopathie dilatée

Les canaux sodiques dépendants du voltage (Nav) sont des protéines transmembranaires largement exprimées au sein de l’organisme. Ils sont responsables de l’initiation des potentiels d’action au niveau des cellules excitables et régissent ainsi de nombreuses fonctions physiologiques telles que les fonctions cognitives et sensorielles, les fonctions motrices et la fonction cardiaque. Au niveau du coeur, le sous-type Nav1.5 est majoritairement exprimé à la surface des cardiomyocytes. Leurs dysfonctions sont traditionnellement associées à de nombreux troubles électriques cardiaques. Des mutations de ces canaux ont récemment été reliées au développement d’un phénotype clinique complexe associant diverses arythmies et la cardiomyopathie dilatée (DCM), une atteinte morphologique. L’objectif de mon doctorat a donc été l’identification mais aussi la caractérisation d’un potentiel défaut biophysique commun à l’ensemble des mutations Nav1.5 associées au développement de ce phénotype clinique atypique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à deux mutations des canaux Nav1.5 retrouvées chez des patients atteints de DCM, et dont les altérations biophysiques ont été décrites comme divergentes. L’étude parallèle de ces deux mutants nous a amenés à identifier une caractéristique commune : la création d’une nouvelle voie de perméation alternative au sein des canaux Nav1.5, le pore oméga. Dans un second temps, nous avons souhaité consolider l’association entre la création du pore oméga et le développement pathologique. Cette seconde étude portant sur deux autres mutants Nav1.5 a permis de confirmer l’apparition d’un pore oméga et ainsi d’accroître la suspicion du caractère délétère de ce pore oméga. Finalement, à l’aide d’une cinquième mutation des canaux Nav1.5, nous avons investigué les conséquences physiopathologiques de la création d’un pore oméga. Cette étude, a clairement démontré les conséquences néfastes d’un tel pore au niveau de l’homéostasie ionique cellulaire. Ces perturbations se répercutent par la suite sur les signaux électriques, les propriétés morphologiques mais aussi fonctionnelles des cardiomyocytes. Les études menées lors de mon doctorat ont ainsi abouti à l’identification du pore oméga comme étant une caractéristique biophysique commune aux mutations des canaux Nav1.5 associées au développement des arythmies et de la dilatation cardiaque.

Development of new approaches for the synthesis and decoding of one-bead one-compound cyclic peptide libraries

La plupart des processus cellulaires et biologiques reposent, à un certain niveau, sur des interactions protéine-protéine (IPP). Leur manipulation avec des composés chimiques démontre un grand potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments. Malgré la demande toujours croissante en molécules capables d’interrompre sélectivement des IPP, le développement d’inhibiteurs d’IPP est fortement limité par la grande taille de la surface d’interaction. En considérant la nature de cette surface, la capacité à mimer des structures secondaires de protéines est très importante pour lier une protéine et inhiber une IPP. Avec leurs grandes capacités peptidomimétiques et leurs propriétés pharmacologiques intéressan-tes, les peptides cycliques sont des prototypes moléculaires de choix pour découvrir des ligands de protéines et développer de nouveaux inhibiteurs d’IPP. Afin d’exploiter pleinement la grande diversité accessible avec les peptides cycliques, l’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) est l’approche la plus accessible et puissante. Cependant, l’utilisation des peptides cycliques dans les chimiothèques OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés actifs après le criblage. Sans amine libre en N-terminal, la dégradation d’Edman et la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne peuvent pas être utilisées. À cet égard, nous avons développé de nouvelles approches par ouverture de cycle pour préparer et décoder des chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Notre stratégie était d’introduire un résidu sensible dans le macrocycle et comme ancrage pour permettre la linéarisation des peptides et leur largage des billes pour le séquençage par MS/MS. Tout d’abord, des résidus sensibles aux nucléophiles, aux ultraviolets ou au bromure de cyanogène ont été introduits dans un peptide cyclique et leurs rendements de clivage évalués. Ensuite, les résidus les plus prometteurs ont été utilisés dans la conception et le développement d’approches en tandem ouverture de cycle / clivage pour le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Dans la première approche, une méthionine a été introduite dans le macrocycle comme ancrage pour simultanément permettre l’ouverture du cycle et le clivage des billes par traitement au bromure de cyanogène. Dans la seconde approche, un résidu photosensible a été utilisé dans le macrocycle comme ancrage pour permettre l’ouverture du cycle et le clivage suite à une irradiation aux ultraviolets. Le peptide linéaire généré par ces approches peut alors être efficacement séquencé par MS/MS. Enfin, une chimiothèque OBOC a été préparée et criblée la protéine HIV-1 Nef pour identifier des ligands sélectifs. Le développement de ces méthodologies permttra l’utilisation de composés macrocycliques dans les chimiothèques OBOC et constitue une contribution importante en chimie médicinale pour la découverte de ligands de protéines et le développement d’inhibiteurs d’IPP.

Caractérisation du rôle signalétique de la protéine de polarité CRB3 dans le cancer

Les épithéliums recouvrent l’ensemble des surfaces et des cavités internes du corps humain. Le fonctionnement des cellules épithéliales repose sur la répartition des constituants cellulaires au sein de compartiments distincts : un compartiment apical, un compartiment latéral, et un compartiment basal : c’est ce que l’on appelle la polarité apico-basale. Plus de 80 % des cancers proviennent d’un dérèglement des cellules épithéliales. De plus, la polarité épithéliale est perdue lors des stades avancés du cancer, suggérant qu’elle contribue activement à la progression tumorale. C’est pourquoi il apparaît crucial de mieux comprendre les mécanismes qui régulent la polarité épithéliale. La polarité est assurée par un ensemble de protéines réparties au sein des différents compartiments et agissant sous forme de modules très dynamiques. Un de ces modules est articulé autour de la protéine CRB3, qui agit comme un déterminant apical essentiel des cellules épithéliales. L’expression de CRB3 est perdue dans de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses en culture, suggérant que CRB3 pourrait détenir des fonctions inhibitrices de certains processus liés à l’avancement tumoral. Cependant, l’impact fonctionnel de la perte de CRB3 dans ces lignées cancéreuses reste encore peu connu, tout comme les mécanismes signalétiques agissant en aval de CRB3. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en lumière de nouvelles évidences concernant le rôle fonctionnel de la perte de CRB3 dans différentes lignées cellulaires cancéreuses. Plus précisément, nous montrons que CRB3 détient un rôle signalétique important lui conférant une fonction à la fois dans la morphogenèse épithéliale, mais également dans le maintien de l’intégrité épithéliale. Dans un premier temps, nous montrons que la ré-expression de CRB3 dans des cellules cancéreuses d’origine épithéliale permet le rétablissement d’une morphologie de type épithéliale, en lien avec l’organisation d’un réseau circonférentiel d’acto-myosine. Nous identifions également le sentier signalétique activé en aval de CRB3 et menant à l’activation de la petite GTPase RhoA, nécessaire au remodelage de la morphologie et du réseau d’acto-myosine des cellules cancéreuses. Ce sentier semble notamment jouer un rôle important en aval de CRB3 pour limiter la migration cellulaire. Ensuite, nous montrons que CRB3 contrôle différents sentiers signalétiques, et notamment la voie ERK MAP Kinase, une voie de signalisation fortement dérégulée dans le cancer. Bien que le rôle fonctionnel de cette régulation soit encore inconnu, elle pourrait contribuer à limiter la progression tumorale en aval de CRB3. Enfin, nous montrons que la perte d’expression de Crb3 chez la souris induit une mortalité périnatale associée à des défauts de morphogenèse épithéliale, indiquant que Crb3 est requise pour la viabilité des souris et le développement des structures épithéliales. L’ensemble de ces travaux contribue à une meilleure compréhension des mécanismes liant la perte de la polarité épithéliale à l’avancement du processus tumoral, et vise à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre le développement de.cancers.

Building peace by supporting post-conflict electoral processes

Les élections post-conflit ou élections de sortie de crise organisées sous l’égide de la communauté internationale en vue de rétablir la paix dans les pays sortant de violents conflits armés ont un bilan mixte caractérisé par le succès ou l’échec selon les cas. Ce bilan mitigé représente le problème principal auquel cette recherche tente de répondre à travers les questions suivantes : l’assistance électorale étrangère est-elle efficace comme outil de rétablissement de la paix dans les sociétés post-conflit? Qu’est ce qui détermine le succès ou l’échec des élections post-conflit à contribuer efficacement au rétablissement de la paix dans les sociétés déchirées par la guerre? Pour résoudre cette problématique, cette thèse développe une théorie de l’assistance électorale en période post-conflit centrée sur les parties prenantes à la fois du conflit armé et du processus électoral. Cette théorie affirme que l’élément clé pour le succès des élections post-conflit dans le rétablissement de la paix est le renforcement de la capacité de négociation des parties prenantes à la fois dans le processus de paix et dans le processus électoral post-conflit. Dans les situations post-conflit, une assistance électorale qui se voudrait complète et efficace devra combiner à la fois le processus électoral et le processus de paix. L’assistance électorale sera inefficace si elle se concentre uniquement sur les aspects techniques du processus électoral visant à garantir des élections libres, transparentes et équitables. Pour être efficace, l’accent devra également être mis sur les facteurs supplémentaires qui peuvent empêcher la récurrence de la guerre, tels que l’habilité des individus et des groupes à négocier et à faire des compromis sur les grandes questions qui peuvent menacer le processus de paix. De fait, même des élections transparentes comme celles de 1997 au Liberia saluées par la communauté internationale n’avaient pas réussi à établir des conditions suffisantes pour éviter la reprise des hostilités. C’est pourquoi, pour être efficace, l’assistance électorale dans les situations de post-conflit doit prendre une approche globale qui priorise l’éducation civique, la sensibilisation sur les droits et responsabilités des citoyens dans une société démocratique, le débat public sur les questions qui divisent, la participation politique, la formation au dialogue politique, et toute autre activité qui pourrait aider les différentes parties à renforcer leur capacité de négociation et de compromis. Une telle assistance électorale fera une contribution à la consolidation de la paix, même dans le contexte des élections imparfaites, comme celles qui se sont détenues en Sierra Leone en 2002 ou au Libéria en 2005. Bien que la littérature sur l’assistance électorale n’ignore guère l’importance des parties prenantes aux processus électoraux post-conflit (K. Kumar, 1998, 2005), elle a fortement mis l’accent sur les mécanismes institutionnels. En effet, la recherche académique et professionnelle est abondante sur la réforme des lois électorales, la reforme constitutionnelle, et le développement des administrations électorales tels que les commissions électorales, ainsi que l’observation électorale et autres mécanismes de prévention de la fraude électorale, etc. (Carothers & Gloppen, 2007). En d’autres termes, les décideurs et les chercheurs ont attribué jusqu’à présent plus d’importance à la conception et au fonctionnement du cadre institutionnel et des procédures électorales. Cette thèse affirme qu’il est désormais temps de prendre en compte les participants eux-mêmes au processus électoral à travers des types d’assistance électorale qui favoriseraient leur capacité à participer à un débat pacifique et à trouver des compromis aux questions litigieuses. Cette approche plus globale de l’assistance électorale qui replace l’élection post-conflit dans le contexte plus englobant du processus de paix a l’avantage de transformer le processus électoral non pas seulement en une expérience d’élection de dirigeants légitimes, mais aussi, et surtout, en un processus au cours duquel les participants apprennent à régler leurs points de vue contradictoires à travers le débat politique dans un cadre institutionnel avec des moyens légaux et légitimes. Car, si le cadre institutionnel électoral est important, il reste que le résultat du processus électoral dépendra essentiellement de la volonté des participants à se conformer au cadre institutionnel et aux règles électorales.

Développement et pré-test d’un plan de soins de suivi pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi.

Traitement de données observationnelles et développement d’un code de simulation pour SpIOMM et SITELLE

L’arrivée du spectromètre imageur à transformée de Fourier SITELLE au télescope Canada-France-Hawaï souligne la nécessité d’un calculateur de temps d’exposition permettant aux utilisateurs de l’instrument de planifier leurs observations et leurs demandes de temps de télescope. Une grande partie de mon projet est ainsi le développement d’un code de simulation capable de reproduire les résultats de SITELLE et de son prédecesseur SpIOMM, installé à l’Observatoire du Mont-Mégantic. La précision des simulations est confirmée par une comparaison avec des données SpIOMM et les premières observations de SITELLE. La seconde partie de mon projet consiste en une analyse spectrale de données observationelles. Prenant avantage du grand champ de vue de SpIOMM, les caractéristiques du gaz ionisé (vitesse radiale et intensité) sont étudiées pour l’ensemble de la paire de galaxies en interaction Arp 72. La courbe de rotation dans le visible ainsi que le gradient de métallicité de NGC 5996, la galaxie principale d’Arp 72, sont obtenues ici pour la première fois. La galaxie spirale NGC 7320 est également étudiée à partir d’observations faites à la fois avec SpIOMM et SITELLE.

Développement et expérimentation d'algorithmes de réorientation pour un robot sériel en chute libre

Ce mémoire présente 2 types de méthodes pour effectuer la réorientation d’un robot sériel en chute libre en utilisant les mouvements internes de celui-ci. Ces mouvements sont prescrits à partir d’algorithmes de planification de trajectoire basés sur le modèle dynamique du robot. La première méthode tente de réorienter le robot en appliquant une technique d’optimisation locale fonctionnant avec une fonction potentielle décrivant l’orientation du système, et la deuxième méthode applique des fonctions sinusoïdales aux articulations pour réorienter le robot. Pour tester les performances des méthodes en simulation, on tente de réorienter le robot pour une configuration initiale et finale identiques où toutes les membrures sont alignées mais avec le robot ayant complété une rotation de 180 degrés sur lui-même. Afin de comparer les résultats obtenus avec la réalité, un prototype de robot sériel plan flottant possédant trois membrures et deux liaisons rotoïdes est construit. Les expérimentations effectuées montrent que le prototype est capable d’atteindre les réorientations prescrites si peu de perturbations extérieures sont présentes et ce, même si le contrôle de l’orientation est effectué en boucle ouverte.