Development of new approaches for the synthesis and decoding of one-bead one-compound cyclic peptide libraries

La plupart des processus cellulaires et biologiques reposent, à un certain niveau, sur des interactions protéine-protéine (IPP). Leur manipulation avec des composés chimiques démontre un grand potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments. Malgré la demande toujours croissante en molécules capables d’interrompre sélectivement des IPP, le développement d’inhibiteurs d’IPP est fortement limité par la grande taille de la surface d’interaction. En considérant la nature de cette surface, la capacité à mimer des structures secondaires de protéines est très importante pour lier une protéine et inhiber une IPP. Avec leurs grandes capacités peptidomimétiques et leurs propriétés pharmacologiques intéressan-tes, les peptides cycliques sont des prototypes moléculaires de choix pour découvrir des ligands de protéines et développer de nouveaux inhibiteurs d’IPP. Afin d’exploiter pleinement la grande diversité accessible avec les peptides cycliques, l’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) est l’approche la plus accessible et puissante. Cependant, l’utilisation des peptides cycliques dans les chimiothèques OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés actifs après le criblage. Sans amine libre en N-terminal, la dégradation d’Edman et la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne peuvent pas être utilisées. À cet égard, nous avons développé de nouvelles approches par ouverture de cycle pour préparer et décoder des chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Notre stratégie était d’introduire un résidu sensible dans le macrocycle et comme ancrage pour permettre la linéarisation des peptides et leur largage des billes pour le séquençage par MS/MS. Tout d’abord, des résidus sensibles aux nucléophiles, aux ultraviolets ou au bromure de cyanogène ont été introduits dans un peptide cyclique et leurs rendements de clivage évalués. Ensuite, les résidus les plus prometteurs ont été utilisés dans la conception et le développement d’approches en tandem ouverture de cycle / clivage pour le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Dans la première approche, une méthionine a été introduite dans le macrocycle comme ancrage pour simultanément permettre l’ouverture du cycle et le clivage des billes par traitement au bromure de cyanogène. Dans la seconde approche, un résidu photosensible a été utilisé dans le macrocycle comme ancrage pour permettre l’ouverture du cycle et le clivage suite à une irradiation aux ultraviolets. Le peptide linéaire généré par ces approches peut alors être efficacement séquencé par MS/MS. Enfin, une chimiothèque OBOC a été préparée et criblée la protéine HIV-1 Nef pour identifier des ligands sélectifs. Le développement de ces méthodologies permttra l’utilisation de composés macrocycliques dans les chimiothèques OBOC et constitue une contribution importante en chimie médicinale pour la découverte de ligands de protéines et le développement d’inhibiteurs d’IPP.

Pourquoi et comment désarmer? Le discours public de la SFIO et du Labour sur le désarmement (1925-1932) : étude d'histoire comparée

Pour les partis politiques attachés à des idéaux pacifiques et internationalistes, comme les partis socialistes, la période de préparation à la Conférence mondiale du désarmement, soit entre 1925 et 1932, put paraître pleine de possibilités pour la réduction des armements nationaux. Bien que ces partis aient partagé un lien transnational, par leur adhésion à l’Internationale ouvrière socialiste, ils étaient avant tout des organisations évoluant dans des cadres nationaux différents. Ainsi, les positions qu’ils mirent de l’avant afin de convaincre leur électorat respectif ne purent être totalement semblables. Dans ce mémoire, le discours public, ainsi que les arguments le sous-tendant, de la SFIO et du Labour concernant le désarmement entre le 12 décembre 1925 et le 3 février 1932 est décrit, analysé et comparé. Les raisons du désarmement, les appréciations des développements sur la question autant dans le contexte de la SDN que dans les autres réunions internationales ainsi qu’au niveau strictement national pour les deux partis sont l’objet de cette étude. Il apparaît que la SFIO et le Labour ont présenté des arguments similaires afin de justifier le désarmement. De plus, bien qu’ils aient tous deux appuyé un potentiel rôle d’arbitrage pour la SDN, alors que les socialistes ont insisté sur leur rôle de lobbyistes, les travaillistes tablèrent plutôt sur les responsabilités des chefs d’État et des « grands hommes » dans le processus, tout particulièrement lorsque leur parti fut au pouvoir. Les travaillistes démontrèrent également une ouverture pour toute avancée du désarmement, même minime, alors que les socialistes préférèrent manifestement les ententes globales. Finalement, des approches nationales aux implications différentes furent promues : l’organisation de la nation en temps de guerre en France et la promotion d’un esprit de paix en Grande-Bretagne.

Regard sur la communauté chinoise de Montréal à travers la photographie

La présente recherche vise à observer et définir le rôle, les enjeux et les effets d’une expérience d’ateliers artistiques mise en œuvre au sein du Service à la Famille chinoise du Grand Montréal (SFCGM) au cours de l’année 2013/2014. Dans cette optique, il a fallu planifier et animer ces rencontres et également réaliser des entretiens semi-dirigés avec quelques immigrants chinois présents aux ateliers. Cette étude s’articule autour de la fonction relationnelle et de médiation de l’activité culturelle et artistique et de l’outil photographique en lien avec la communauté. Nous tenterons de démontrer en quoi l’espace de communication créé par l’intervention culturelle et artistique aide les participants à mieux définir leur identité individuelle et collective, à trouver un élan et une ouverture favorisant le rapprochement avec d’autres cultures, en particulier celle du pays d’accueil dans l’optique de leur intégration au sein de la société.

Étude communicationnelle des pratiques culturelles au Québec: analyses des enquêtes ministérielles (1979-2009). Facteurs et prédicteurs, générations et cycles de vie, et découpages territoriaux

Cette thèse porte sur les pratiques culturelles des Québécois et des Québécoises et, plus spécifiquement dans un premier temps, sur les facteurs qui les influencent. Elle traite ensuite des comparaisons entre les individus selon les générations et les cycles de vie. Finalement, elle porte sur les découpages territoriaux régionaux sur le plan des pratiques culturelles et sur les questions liées au territoire. Tous les résultats sont tirés des enquêtes sur les pratiques culturelles au Québec menées à tous les cinq ans depuis 1979 par les ministères en charge de la culture. Les deux principaux référents théoriques sont la théorie de la légitimité de Bourdieu et la figure de l’omnivore de Peterson. Dans la première partie, cette thèse a cherché à savoir si les usages d’Internet sont associés à une ouverture culturelle ou à un confinement. Les résultats montrent que l’âge, la scolarité et les usages culturels que l’on fait d’Internet sont des prédicteurs importants des visites des lieux culturels et des sorties au spectacle. Les modèles qui incluent les usages d’Internet et des variables sociodémographiques sont plus performants que ceux ne considérant que ces dernières. Dans la deuxième partie, les quasi-cohortes à l’étude ont été comparées afin de voir si leurs comportements culturels diffèrent selon les cycles de vie et si leur parcours culturel a varié dans le temps. Finalement, la diversification des pratiques des quasi-cohortes a été étudiée afin d’estimer si elles deviennent plus omnivores avec le temps et d’une quasi-cohorte à l’autre. Le modèle explicatif créé affiche des différences dans le parcours culturel selon les cycles de vie, de même qu’au fil du temps. Il met également en lumière des différences d’une génération à l’autre, de même que des différences entre les générations lorsqu’elles traversent un même cycle de vie. À la différence de ceux de Peterson (2004), les résultats ne permettent pas de conclure que les quasi-cohortes plus âgées sont plus omnivores qu’avant ni que les jeunes sont plus omnivores que leurs aînés. La troisième partie de ce travail avait un objectif comparatif : il s’agissait de voir si les régions administratives du Québec, lorsqu’elles sont étudiées sous l’angle des pratiques culturelles, se regroupent conformément à la typologie des espaces culturels régionaux développée par Harvey et Fortin (1995) sur la base de l’offre culturelle. Les résultats montrent que les regroupements ne sont pas toujours conformes à la typologie et que les pratiques sont très hétérogènes, ce qui permet difficilement d’établir une constance dans les regroupements. Aussi semble-t-il indiqué de fonder la comparaison des territoires sur la prise en compte de l’objet (p. ex. offre ou pratique culturelle), de l’échelle territoriale (p. ex. bibliothèque municipale ou musée national) et de la nature du produit ou de la pratique (p. ex. mobile ou immobile). En conclusion, la pertinence d’élargir l’horizon des pratiques culturelles mesurées dans les enquêtes et d’y inclure des phénomènes transcendants, comme les valeurs, les contraintes et la motivation a été remise en question. À titre d’exemple, l’étude de la motivation pourrait permettre de préciser la figure de l’omnivore au Québec. Il est également apparu pertinent de poursuivre la réflexion en étudiant la manière dont les pratiques culturelles sont consommées afin de voir si, et comment, le cas échéant, s’opère la distinction.

La manipulation des ressources alimentaires et du risque de prédation afin d’augmenter la vulnérabilité du cerf de Virginie à la chasse

L’utilisation de l’espace par une proie herbivore est souvent modulée par le compromis entre l’acquisition de fourrage et l’évitement de la prédation. Nous avons testé l’effet de la manipulation de la disponibilité de fourrage et du ratio couvert forestier/ouverture sur l’utilisation de l’espace par le cerf de Virginie (Odocoileus virginianus) et sa vulnérabilité à la chasse sportive sur l’île d’Anticosti. Nos résultats ont démontré que l’utilisation de l’espace par le cerf et sa vulnérabilité à la chasse peuvent être modifiées par différentes composantes structurales de l’habitat. L’augmentation de la disponibilité de fourrage a entrainé une plus grande utilisation des prairies fertilisées par le cerf, tandis que la diminution du ratio couvert forestier/ouverture a augmenté sa vulnérabilité à la chasse. Ces résultats procurent des pistes de solutions pour les gestionnaires fauniques qui doivent à la fois réduire les dommages causés par les hautes densités de cerfs et satisfaire les chasseurs en maintenant un nombre élevé d’observation de cerfs.

Étude philosophique du renversement juridique canadien concernant l’aide médicale à mourir, à la lumière du débat Hart-Dworkin

Le 6 février 2015, la Cour suprême du Canada a rendu un jugement historique, unanime et anonyme. Dans l’arrêt Carter c. Canada (Procureur général), la Cour reconnaît que l’interdiction mur à mur de l’aide médicale à mourir porte atteinte aux droits constitutionnels de certaines personnes. En effet, les adultes capables devraient pouvoir demander l’aide d’un médecin pour mettre fin à leur vie s’ils respectent deux critères : consentir clairement et de façon éclairée à quitter ce monde et être affecté de problèmes de santé graves et irrémédiables leur causant des souffrances persistantes et intolérables. Or, cette décision constitue un renversement juridique, car un jugement inverse avait été rendu en 1993. En effet, vingt-deux ans auparavant, la Cour suprême avait jugé à cinq contre quatre que l’interdiction du suicide assisté était constitutionnelle. Dans l’arrêt Rodriguez c. Colombie-Britannique, la majorité avait statué que la protection du caractère sacré de la vie dans toute circonstance, tant pour les personnes vulnérables que pour les adultes capables, était une raison suffisante pour ne pas accorder de dérogation aux articles du Code criminel qui concernent le suicide assisté. Les juges majoritaires craignent alors que toute ouverture à l’aide au suicide entraine un élargissement progressif des critères d’admissibilité, ce que plusieurs appellent l’argument du « doigt dans l’engrenage ». Dans le cadre de ce mémoire, le renversement juridique Rodriguez-Carter sera analysé à la lumière du débat entre H. L. A. Hart et Ronald Dworkin. Alors que le premier défend une nouvelle version du positivisme modéré, le second offre une théorie nouvelle et innovatrice, nommée l’interprétativisme. L’objectif est simple : déterminer laquelle de ces deux théories explique le mieux le renversement juridique canadien concernant l’aide médicale à mourir. L’hypothèse initiale soutient que les deux théories pourront expliquer ledit renversement, mais que l’une le fera mieux que l’autre.