Activité physique durant la grossesse: associations avec le poids de naissance et la composition corporelle du nouveau-né

Plusieurs études se sont penchées sur les effets de l’activité physique maternelle sur le poids du nouveau-né, un paramètre reflétant l’environnement intra-utérin associé au risque ultérieur d’obésité et de problèmes métaboliques. Devant les taux alarmants d’obésité infantile à travers le monde, l’identification d’interventions préventives efficaces devient un enjeu majeur dans la lutte contre l’obésité et ses complications. L’activité physique maternelle pourrait être une avenue intéressante, étant donné ses effets bénéfiques sur le gain de poids et le profil métabolique maternels et son potentiel de diminution du poids de naissance de l’enfant. Cependant, la dose optimale d’activité physique et ses effets sur la composition corporelle du nouveau-né sont encore méconnus. Par ailleurs, la majorité des femmes enceintes ne rencontrent pas les recommandations en matière d’activité physique durant la grossesse et les femmes obèses, chez qui les bienfaits de l’activité physique pourraient possiblement avoir le plus grand impact, présentent souvent les niveaux les plus bas. Curieusement, peu d’études ont évalué les effets d’une intervention d’activité physique durant la grossesse dans cette population. Ainsi, avant d’envisager l’activité physique comme une intervention thérapeutique non-pharmacologique durant la grossesse, il importe d’en évaluer la faisabilité et la sécurité et d’en connaître extensivement les effets. Notamment, il s’avère primordial de vérifier s’il est possible d’augmenter en toute sécurité les niveaux d’activité physique durant la grossesse, particulièrement chez les femmes obèses, et de distinguer les effets spécifiques de différents stimuli d’activité physique (variant en type, volume, intensité et moment de la grossesse) sur la croissance fœtale. Dans ce contexte, nous avons dans un premier temps entrepris une revue systématique de la littérature des études observationnelles portant sur l’association entre l’activité physique maternelle et les paramètres de croissance fœtale mesurés à la naissance. Dans un deuxième temps, 2 études de cohortes évaluant l’impact du type, du volume, de l’intensité et du trimestre de pratique de l’activité physique ont été menées afin de complémenter et d’approfondir les résultats de la revue systématique. Finalement, une étude d’intervention randomisée a été réalisée afin d’évaluer s’il est possible d’améliorer les niveaux d’activité physique durant la grossesse chez les femmes enceintes obèses. Nos travaux ont permis d’illustrer l’influence variable que différents stimuli d’activité physique maternelle peuvent avoir sur l’anthropométrie néonatale. La revue systématique a montré qu’un volume moyen d’activité physique est associé à une augmentation du poids de naissance comparativement à un volume plus faible, alors qu’un volume élevé est associé à une diminution du poids de naissance, comparativement à un volume plus faible. Nos données suggèrent également que l’association entre l’activité physique maternelle et le poids de naissance varie en présence de certaines caractéristiques maternelles. Notamment, nous avons montré pour la première fois que l’activité physique vigoureuse pratiquée en début de grossesse était associée à une diminution importante du poids de naissance chez les femmes qui reçoivent un diagnostic de pré-éclampsie en fin de grossesse. L’importance de l’intensité de l’activité physique dans la relation entre l’activité physique maternelle et la croissance fœtale a également été soulignée pour la première fois dans notre étude de cohorte avec mesure de la composition corporelle néonatale. Contrairement à l’activité physique d’intensité modérée, l’activité physique vigoureuse en début de grossesse est associée à une diminution du poids de naissance, principalement en raison d’une adiposité néonatale réduite. Finalement, les résultats de l’essai randomisé ont permis d’établir la faisabilité d’une intervention d’activité physique supervisée visant à augmenter la pratique d’activité physique chez des femmes enceintes obèses et le potentiel d’une telle intervention à favoriser le maintien de la condition physique et une meilleure gestion du gain de poids chez ces femmes. L’ensemble de ces résultats permet de mieux cerner l’impact de l’activité physique maternelle sur la croissance fœtale, en fonction des caractéristiques spécifiques du stimulus d’activité physique mais également de la population étudiée. La faisabilité d’une intervention d’activité physique prénatale dans une population de femmes obèses laisse entrevoir de nouvelles possibilités dans la prévention de l’obésité infantile et de ses complications. L’identification d’une dose optimale d’activité physique favorisant la santé de l’enfant à court et à long terme dans diverses populations de femmes enceintes et l’identification des facteurs permettant une meilleure adhérence aux recommandations qui en découleront constituent des pistes de recherche essentielles à la lutte contre l’obésité.

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L’atrophie musculaire périphérique y est fréquente et a un impact négatif sur la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Toutefois, on ignore si une altération du processus de régénération musculaire est un processus ayant cours dans l’atrophie musculaire périphérique. Le but de la présente thèse était donc d’étudier les cellules satellites, principales cellules responsables de la régénération musculaire dans les muscles périphériques de patients ayant une MPOC. Dans un premier temps, nous avons évalué l’historique de réplication du tissu musculaire et la sénescence des cellules satellites. Les changements morphologiques ayant lieu dans le muscle au cours de la progression de la maladie rendent le muscle plus susceptible aux dommages, induisant un raccourcissement prématuré des télomères. Un raccourcissement des télomères chez les sujets ayant une MPOC avec atrophie est concomitant avec une augmentation du nombre de cellules satellites sénescentes et de l’épuisement du potentiel de régénération compromettant le maintien de la masse musculaire chez ces sujets. Dans un deuxième et troisième temps, nous avons étudié les étapes amenant une cellule satellite vers une cellule musculaire dans les muscles périphériques et respiratoires de patients ayant une MPOC comparativement à des sujets contrôles. Les cellules satellites sont impliquées dans la réparation du tissu musculaire. Dans les cellules satellites provenant des sujets ayant une MPOC, une altération de la prolifération et de la différentiation a été observée. Ces résultats sont compatibles avec une altération de la régénération musculaire pouvant conduire à l’atrophie musculaire dans la MPOC. Le quatrième volet de ce projet s’intéressait à l’impact d’un entraînement en résistance sur l’activité des cellules satellites et le rôle joué par la myostatine dans ce contexte. La littérature montre que l’exercice en résistance est bien toléré et aide les patients ayant une MPOC à retrouver une meilleure qualité de vie. Cependant, il semble qu’ils n’y répondent pas tous aussi bien que les sujets contrôles. La capacité de réponse des cellules satellites à un entraînement en résistance semble inadéquate, suggérant ainsi un défaut de leur activation. Dans la dernière étude de cette thèse, nous avons voulu évaluer l’impact de l’inflammation systémique en étudiant SAA1, une protéine de phase aiguë et p21, une protéine du cycle cellulaire dans la dégradation des protéines des cellules musculaires. Les liens de causalité entre l’affection primaire et les différentes comorbidités demeurent nébuleux dans la MPOC. SAA1 et p21 sont augmentés dans les muscles squelettiques des patients ayant une MPOC et par ailleurs, SAA1 est capable d’induire la dégradation des protéines musculaires. Cette thèse expose les premiers éléments impliquant l’altération de la régénération musculaire avec la dysfonction musculaire observée chez les patients ayant une MPOC. Ces résultats vont certainement contribuer au développement de nouvelles thérapies et stratégies d’intervention dans le but d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’une MPOC. En somme, les travaux effectués dans le cadre de la présente thèse montrent que plusieurs mécanismes agissent de concert avec l’inactivité physique afin d’induire le phénotype dysfonctionnel dans les muscles des patients ayant une MPOC.

Caractérisation du potentiel de champ locale dans le cortex préfrontal médian du rat durant le stress et la prise alimentaire

Le stress joue un rôle important dans le maintien de la qualité de vie quotidienne. Une exposition à une situation stressante peut causer divers désordres neuropsychiatriques du cerveau qui sont associés avec des problèmes liés au sommeil, à la dépression, à des problèmes digestifs et à des troubles de l’alimentation. Les traitements de ces troubles liés au stress sont très coûteux à travers le monde. De nos jours, des considérations importantes ont été soulevées afin de trouver des moyens appropriés pour la prévention plutôt que de dépenser ultérieurement plus de budget sur les traitements. De cette façon, l’étude et l’expérimentation sur les animaux des troubles liés au stress sont l’un des moyens les plus fiables pour atteindre une compréhension plus profonde des problèmes liés au stress. Ce projet visait à révéler la modulation des potentiels de champ locaux (LFP) lors de la consommation de sucrose dans deux conditions englobant la condition de contrôle non-stressante et celle stressante d’un choc électrique aiguë à la patte dans le cortex préfrontal médian (CPFm) du cerveau de rat. Le CPFm est une structure importante dans la réponse au stress et à l’anxiété par l’interaction avec l’axe hypothalamique-pituitaire surrénale (HPA). Les résultats de ce projet ont révélé que la plupart des coups de langue se sont produits dans les 15 premières minutes de l’accès à une solution de sucrose autant pour la condition contrôle non-stressante que pour la condition stressante. En outre, le stress aigu d’un choc à la patte affecte de manière significative la consommation horaire de sucrose en diminuant le volume de la consommation. Les résultats ont également révélé une présence importante du rythme thêta dans le CPFm pendant la condition de base et pendant l’ingestion de sucrose dans les deux conditions. De plus, les résultats ont montré une diminution de puissance des bandes delta et thêta lors des initiations de léchage du sucrose. Ce projet conduit à des informations détaillées sur les propriétés électrophysiologiques du cortex infra-limbique (IL) du CPFm en réponse à l’exposition à des conditions de stress et de l’apport d’une solution de sucrose. Ce projet permet également de mieux comprendre les mécanismes neurophysiologiques des neurones du CPFm en réponse à l’exposition à une condition stressante suivie d’apport de sucrose. Ce projet a également permis de confirmer les effets anorexigènes du stress et suggèrent également que la synchronisation neuronale dans le cortex IL peut jouer un rôle dans le comportement de léchage et sa désynchronisation pendant le léchage après une exposition à des conditions stressantes.

La régulation de la transcription dans les cellules cancéreuses

La chromatine eucaryote, contenant l’ADN et de nombreuses protéines de liaison, subit une compaction dynamique et fonctionnelle à de multiples échelles, nécessaire pour la régulation de nombreux processus biologiques comme l’expression génique. Afin de définir et maintenir les fonctions cellulaires, les protéines de la régulation transcriptionnelle et de la régulation de la structure chromatinienne agissent de concert pour orchestrer les programmes d’expression génique des cellules. Les facteurs de transcription opèrent de manière combinée et hiérarchique au niveau de nombreux éléments régulateurs, dont le fonctionnement est complexe et intégré, capables de générer de larges boucles topologiques pour réguler spécifiquement un promoteur cible à un moment précis. Le co-activateur transcriptionnel Mediator sert de centre d’interprétation, en connectant physiquement les régulateurs de la transcription à la machinerie transcriptionnelle, pour générer une réponse calibrée. Le complexe de maintenance de la structure des chromosomes, Cohesin, est impliqué dans la formation et la stabilisation des connexions génomiques à l’échelle de nombreuses structures chromatiniennes tri-dimensionnelles dont la caractérisation fonctionnelle commence à être explorée. Ensemble, les facteurs de transcription, Mediator et Cohesin contrôlent l’expression des programmes responsables du maintien de l’identité cellulaire. Les cellules cancéreuses présentent de nombreuses dérégulations au niveau transcriptionnel, et donc un programme d’expression aberrant. Nous avons démontré que les mécanismes de régulation qui contrôlent les cellules cancéreuses sont conservés, et proposons une stratégie qui permette de révéler les facteurs clefs dans la progression tumorale. Nous avons appliqué cette stratégie à la problématique de la résistance endocrinienne dans la progression du cancer du sein hormono-dépendant. Les résultats obtenus suggèrent que le complexe transcriptionnel AP-1 pourrait être impliqué dans l’acquisition et/ou le maintien de la résistance, en réponse aux pressions de sélection induites par les traitements hormonaux. Nous proposons une adaptation progressive et agressive des cellules cancéreuses par re-hiérarchisation des facteurs clefs qui contrôlent sa croissance.

Les conséquences géopolitiques du traité d’Apamée en Asie Mineure

Cette thèse considère les suites de la paix d’Apamée sur le plan des relations politiques entre les États d’Anatolie et sur l’évolution de la place tenue par cette péninsule dans l’ordre géopolitique méditerranéen. Le traité d’Apamée, conclu en 188 avant notre ère entre la puissance romaine et le royaume séleucide, fut un acte diplomatique majeur pour l’Asie Mineure et l’ensemble de la région anatolienne, libérés de la domination des Séleucides. Jusqu’ici, l’historiographie traditionnelle a abordé ce sujet selon deux perspectives, à savoir l’apparition de l’impérialisme romain en Orient et la vie politique et administrative des cités égéennes. À l’inverse, cette étude se concentre sur les principales puissances politiques de la région anatolienne : les royaumes. Dans le cadre de cet espace fragmenté et diversifié, des modifications de l’équilibre géopolitique régional peuvent être mises en relation avec le bouleversement de l’ordre méditerranéen, par le croisement de sources grecques, latines et orientales, ainsi qu’en faisant usage de procédés développés par le courant de la World History. L’évolution ultérieure de la situation mise en place à Apamée est étudiée jusqu’au point de disparition d’une Anatolie dirigée par des souverains non incorporés dans l’horizon impérial des grandes puissances étrangères, situation à laquelle les ultimes défaites de Mithridate VI du Pont et de Tigrane d’Arménie face à Rome mirent un terme définitif.

Building peace by supporting post-conflict electoral processes

Les élections post-conflit ou élections de sortie de crise organisées sous l’égide de la communauté internationale en vue de rétablir la paix dans les pays sortant de violents conflits armés ont un bilan mixte caractérisé par le succès ou l’échec selon les cas. Ce bilan mitigé représente le problème principal auquel cette recherche tente de répondre à travers les questions suivantes : l’assistance électorale étrangère est-elle efficace comme outil de rétablissement de la paix dans les sociétés post-conflit? Qu’est ce qui détermine le succès ou l’échec des élections post-conflit à contribuer efficacement au rétablissement de la paix dans les sociétés déchirées par la guerre? Pour résoudre cette problématique, cette thèse développe une théorie de l’assistance électorale en période post-conflit centrée sur les parties prenantes à la fois du conflit armé et du processus électoral. Cette théorie affirme que l’élément clé pour le succès des élections post-conflit dans le rétablissement de la paix est le renforcement de la capacité de négociation des parties prenantes à la fois dans le processus de paix et dans le processus électoral post-conflit. Dans les situations post-conflit, une assistance électorale qui se voudrait complète et efficace devra combiner à la fois le processus électoral et le processus de paix. L’assistance électorale sera inefficace si elle se concentre uniquement sur les aspects techniques du processus électoral visant à garantir des élections libres, transparentes et équitables. Pour être efficace, l’accent devra également être mis sur les facteurs supplémentaires qui peuvent empêcher la récurrence de la guerre, tels que l’habilité des individus et des groupes à négocier et à faire des compromis sur les grandes questions qui peuvent menacer le processus de paix. De fait, même des élections transparentes comme celles de 1997 au Liberia saluées par la communauté internationale n’avaient pas réussi à établir des conditions suffisantes pour éviter la reprise des hostilités. C’est pourquoi, pour être efficace, l’assistance électorale dans les situations de post-conflit doit prendre une approche globale qui priorise l’éducation civique, la sensibilisation sur les droits et responsabilités des citoyens dans une société démocratique, le débat public sur les questions qui divisent, la participation politique, la formation au dialogue politique, et toute autre activité qui pourrait aider les différentes parties à renforcer leur capacité de négociation et de compromis. Une telle assistance électorale fera une contribution à la consolidation de la paix, même dans le contexte des élections imparfaites, comme celles qui se sont détenues en Sierra Leone en 2002 ou au Libéria en 2005. Bien que la littérature sur l’assistance électorale n’ignore guère l’importance des parties prenantes aux processus électoraux post-conflit (K. Kumar, 1998, 2005), elle a fortement mis l’accent sur les mécanismes institutionnels. En effet, la recherche académique et professionnelle est abondante sur la réforme des lois électorales, la reforme constitutionnelle, et le développement des administrations électorales tels que les commissions électorales, ainsi que l’observation électorale et autres mécanismes de prévention de la fraude électorale, etc. (Carothers & Gloppen, 2007). En d’autres termes, les décideurs et les chercheurs ont attribué jusqu’à présent plus d’importance à la conception et au fonctionnement du cadre institutionnel et des procédures électorales. Cette thèse affirme qu’il est désormais temps de prendre en compte les participants eux-mêmes au processus électoral à travers des types d’assistance électorale qui favoriseraient leur capacité à participer à un débat pacifique et à trouver des compromis aux questions litigieuses. Cette approche plus globale de l’assistance électorale qui replace l’élection post-conflit dans le contexte plus englobant du processus de paix a l’avantage de transformer le processus électoral non pas seulement en une expérience d’élection de dirigeants légitimes, mais aussi, et surtout, en un processus au cours duquel les participants apprennent à régler leurs points de vue contradictoires à travers le débat politique dans un cadre institutionnel avec des moyens légaux et légitimes. Car, si le cadre institutionnel électoral est important, il reste que le résultat du processus électoral dépendra essentiellement de la volonté des participants à se conformer au cadre institutionnel et aux règles électorales.

La pauvreté au masculin: De l'autoréalisation de soi à la "Vie Nue"

À l’origine de la présente thèse, il y a d’abord mes 25 ans d’engagement citoyen au sein du mouvement de lutte contre la pauvreté au Québec, notamment en défense collective des droits des personnes assistées sociales. C’est à travers cet engagement qu’a émergé la question de recherche de cette thèse : existe-t-il un lien entre l’expérience de pauvreté des hommes en situation de pauvreté et leur socialisation de genre? Afin de répondre à cette question de recherche, j’ai utilisé comme données secondaires pour cette thèse, 27 entrevues réalisées en 2006-2007 auprès d’hommes prestataires d’aide sociale par le Centre de recherche de Montréal sur les inégalités sociales, les discriminations et les pratiques alternatives de citoyenneté (CREMIS). Une analyse qualitative par catégories conceptualisantes a été utilisée pour analyser en profondeur 17 de ses 27 entrevues avec comme toile de fond une posture ontologique inspirée de l’approche de conscientisation de Paolo Freire, une posture épistémologique constructiviste, postmoderniste et critique, ainsi qu’un univers théorique et conceptuel inspiré de deux domaines de recherche : celui des études sur la pauvreté et celui des études sur les masculinités. Les résultats de l’analyse des entrevues ont permis d’en arriver aux quatre principaux constats suivants : 1) l’existence d’un lien entre pauvreté et masculinités, notamment l’adhésion des répondants à un certain nombre d’attributs de la masculinité hégémonique, et l’influence de cet idéal de la masculinité sur leur parcours d’autoréalisation de soi, ainsi que sur les stratégies et moyens utilisés pour faire face à différents obstacles; 2) l’inscription du parcours des répondants dans un projet ego-identitaire parsemé d’obstacles difficiles à surmonter pour des hommes appartenant à la classe des travailleurs génériques et disposant d’un capital humain, culturel et social qui, au fil de leur parcours, se détériore, rendant de plus en plus difficile leur projet d’autoréalisation de soi; 3) le constat que l’aide publique, plutôt que d’assurer un filet de protection sociale, punissait les hommes rencontrés en les poussant à la « vie nue » et que l’aide sociale agissait comme un appareil répressif d’État de maintien de l’oppression de l’ordre de genre : 4) la nécessité, pour la pratique du travail social, de développer une aide formelle adaptée aux besoins des hommes en situation de pauvreté en misant sur leur capacité de résilience comme levier d’intervention, mais aussi d’agir sur les causes structurelles de la pauvreté des hommes, notamment de déconstruire la masculinité hégémonique et de revendiquer un meilleur filet de sécurité sociale.

Pourquoi et comment désarmer? Le discours public de la SFIO et du Labour sur le désarmement (1925-1932) : étude d'histoire comparée

Pour les partis politiques attachés à des idéaux pacifiques et internationalistes, comme les partis socialistes, la période de préparation à la Conférence mondiale du désarmement, soit entre 1925 et 1932, put paraître pleine de possibilités pour la réduction des armements nationaux. Bien que ces partis aient partagé un lien transnational, par leur adhésion à l’Internationale ouvrière socialiste, ils étaient avant tout des organisations évoluant dans des cadres nationaux différents. Ainsi, les positions qu’ils mirent de l’avant afin de convaincre leur électorat respectif ne purent être totalement semblables. Dans ce mémoire, le discours public, ainsi que les arguments le sous-tendant, de la SFIO et du Labour concernant le désarmement entre le 12 décembre 1925 et le 3 février 1932 est décrit, analysé et comparé. Les raisons du désarmement, les appréciations des développements sur la question autant dans le contexte de la SDN que dans les autres réunions internationales ainsi qu’au niveau strictement national pour les deux partis sont l’objet de cette étude. Il apparaît que la SFIO et le Labour ont présenté des arguments similaires afin de justifier le désarmement. De plus, bien qu’ils aient tous deux appuyé un potentiel rôle d’arbitrage pour la SDN, alors que les socialistes ont insisté sur leur rôle de lobbyistes, les travaillistes tablèrent plutôt sur les responsabilités des chefs d’État et des « grands hommes » dans le processus, tout particulièrement lorsque leur parti fut au pouvoir. Les travaillistes démontrèrent également une ouverture pour toute avancée du désarmement, même minime, alors que les socialistes préférèrent manifestement les ententes globales. Finalement, des approches nationales aux implications différentes furent promues : l’organisation de la nation en temps de guerre en France et la promotion d’un esprit de paix en Grande-Bretagne.

Fonctions et régulations des protéines Crumbs dans la morphogenèse des tissus épithéliaux

Les tissus épithéliaux recouvrent les surfaces et les cavités du corps et fonctionnent comme des barrières sélectives capables d’échanges entre les différents compartiments de l’organisme. La fonctionnalité de ces tissus repose notamment sur la mise en place et le maintien d’une asymétrie structurale des cellules épithéliales, aussi appelée « polarité épithéliale ». La modulation des mécanismes orchestrant l’asymétrie membranaire est centrale dans la formation et le maintien de l’architecture des tissus épithéliaux. Ainsi, des défauts de polarité épithéliale provoquent des anomalies morphologiques et fonctionnelles des tissus épithéliaux, qui peuvent contribuer au cancer chez l’Homme. C’est pourquoi, la compréhension des processus liés à la polarité épithéliale constitue des objectifs cruciaux dans la biologie des épithéliums et dans la santé humaine, pour assurer le développement de nouvelles thérapies liées au rétablissement des fonctions soutenues par une asymétrie membranaire. Les mécanismes de polarité épithéliale et leurs fonctions signalétiques dans la morphogenèse des tissus épithéliaux jouent un rôle central dans ma thèse et font l’objet de mon introduction. Mon projet de doctorat a consisté à caractériser la fonction et la régulation de Crumbs, un acteur clé dans la mise en place du domaine apical, dans le contrôle de la morphologie cellulaire et dans la morphogenèse des tissus épithéliaux. C’est pourquoi, l’étude de la régulation de la fonction de Crb au sein de la cellule épithéliale revêt un rôle capital dans la compréhension de la biologie des épithéliums. Dans ce cadre, nous avons d’abord permis d’approfondir les modalités d’une éventuelle fonction du domaine extracellulaire de CRB3A. De plus, nous montrons que la GTPase Rac1 permet de contrôler Crumbs dans un contexte tridimensionnel. Ainsi, nous proposons un modèle fonctionnel de Crumbs, soutenu par des approches in vitro et in vivo, dans le contrôle de la morphologie cellulaire et la morphogenèse des tissus tridimensionnels.

Rôle des cellules myéloïdes dans des modèles murins de la neuroinflammation

L’inflammation du système nerveux central (SNC), appelée neuroinflammation, est un aspect inséparable des maladies neurodégénératives chroniques comme la sclérose en plaques (SEP) et la maladie d’Alzheimer (MA). La caractérisation de la signature moléculaire spécifique à chaque population cellulaire dans des pathologies distinctes va aboutir à la compréhension et donc au contrôle de la neuroinflammation. Le présent ouvrage a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’action de deux types cellulaires myéloïdes, la microglie et les neutrophiles, au cours des affections neuroinflammatoires du SNC. Ainsi, le premier objectif a été de comprendre le rôle des cytokines IL-36 dans la neuroinflammation établie au cours de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans une seconde partie, l’objectif a été d’explorer l’action du GPR84, un récepteur couplé à la protéine G spécifique à la microglie dans le SNC, lors de l’altération des fonctions cérébrales dans un modèle de souris transgénique de la MA. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation IL-36/IL36R est augmentée dans trois modèles différents de l’EAE, mais ne contribue pas au développement ni à la progression de la pathologie. En utilisant l’approche de cytométrie en flux nous identifions les neutrophiles comme la source majeure de l’IL-36γ. De plus, nous démontrons que la microglie exprime l’IL-36R et sa stimulation par l’IL-36γ conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans un second temps, nous caractérisons l’augmentation de l’expression du GPR84 par la microglie dans le modèle murin de la MA APP/PS1. Ainsi, le croisement de ces souris avec des souris déficientes en GPR84 diminue l’activation et le recrutement de la microglie autour des plaques d’amyloïde-β et accélère le déclin cognitif. Nos études impliquent le GPR84 comme un acteur important dans le maintien de l’homéostasie neuronale puisque son absence favorise la dégénérescence des dendrites dans le cerveau. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent de nouveaux éléments qui peuvent contribuer au développement des thérapies qui ciblent les cellules myéloïdes dans diverses pathologies du SNC. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour élucider le rôle de l’IL-36γ dans des maladies neurodégénératives. Enfin, pour une première fois, nous présentons un modèle murin permettant d’identifier le(s) ligand(s) endogène(s) du GPR84, une cible thérapeutique potentielle pour la prévention et/ou le traitement de la MA.

Caractérisation du rôle signalétique de la protéine de polarité CRB3 dans le cancer

Les épithéliums recouvrent l’ensemble des surfaces et des cavités internes du corps humain. Le fonctionnement des cellules épithéliales repose sur la répartition des constituants cellulaires au sein de compartiments distincts : un compartiment apical, un compartiment latéral, et un compartiment basal : c’est ce que l’on appelle la polarité apico-basale. Plus de 80 % des cancers proviennent d’un dérèglement des cellules épithéliales. De plus, la polarité épithéliale est perdue lors des stades avancés du cancer, suggérant qu’elle contribue activement à la progression tumorale. C’est pourquoi il apparaît crucial de mieux comprendre les mécanismes qui régulent la polarité épithéliale. La polarité est assurée par un ensemble de protéines réparties au sein des différents compartiments et agissant sous forme de modules très dynamiques. Un de ces modules est articulé autour de la protéine CRB3, qui agit comme un déterminant apical essentiel des cellules épithéliales. L’expression de CRB3 est perdue dans de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses en culture, suggérant que CRB3 pourrait détenir des fonctions inhibitrices de certains processus liés à l’avancement tumoral. Cependant, l’impact fonctionnel de la perte de CRB3 dans ces lignées cancéreuses reste encore peu connu, tout comme les mécanismes signalétiques agissant en aval de CRB3. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en lumière de nouvelles évidences concernant le rôle fonctionnel de la perte de CRB3 dans différentes lignées cellulaires cancéreuses. Plus précisément, nous montrons que CRB3 détient un rôle signalétique important lui conférant une fonction à la fois dans la morphogenèse épithéliale, mais également dans le maintien de l’intégrité épithéliale. Dans un premier temps, nous montrons que la ré-expression de CRB3 dans des cellules cancéreuses d’origine épithéliale permet le rétablissement d’une morphologie de type épithéliale, en lien avec l’organisation d’un réseau circonférentiel d’acto-myosine. Nous identifions également le sentier signalétique activé en aval de CRB3 et menant à l’activation de la petite GTPase RhoA, nécessaire au remodelage de la morphologie et du réseau d’acto-myosine des cellules cancéreuses. Ce sentier semble notamment jouer un rôle important en aval de CRB3 pour limiter la migration cellulaire. Ensuite, nous montrons que CRB3 contrôle différents sentiers signalétiques, et notamment la voie ERK MAP Kinase, une voie de signalisation fortement dérégulée dans le cancer. Bien que le rôle fonctionnel de cette régulation soit encore inconnu, elle pourrait contribuer à limiter la progression tumorale en aval de CRB3. Enfin, nous montrons que la perte d’expression de Crb3 chez la souris induit une mortalité périnatale associée à des défauts de morphogenèse épithéliale, indiquant que Crb3 est requise pour la viabilité des souris et le développement des structures épithéliales. L’ensemble de ces travaux contribue à une meilleure compréhension des mécanismes liant la perte de la polarité épithéliale à l’avancement du processus tumoral, et vise à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre le développement de.cancers.

Mobilisation des dépôts ectopiques de tissu adipeux : ses implications dans la résolution des comorbidités associées à l'obésité sévère suivant une chirurgie bariatrique

La prévalence de l’obésité sévère ne cesse d’augmenter. La problématique associée à l’obésité sévère est la présence possible de nombreuses comorbidités qui peuvent coexister et altérer le système cardiovasculaire, pulmonaire, endocrinien, articulaire et même favoriser le développement de certains cancers. L’excès de poids, plus particulièrement l’excès de tissu adipeux, sont tous deux liés au développement de ces comorbidités. Aucune donnée n’est disponible quant au rôle de la déposition ectopique du tissu adipeux. Considérant le caractère morbide de l’obésité sévère, la mortalité de toute cause augmentée et l’espérance de vie réduite, à ce jour le seul traitement dit efficace à long terme pour le traitement de l’obésité sévère est la chirurgie bariatrique. L’efficacité est définie par la perte de poids, le maintien à long terme de cette perte de poids ainsi que par l’amélioration ou la résolution des comorbidités. L’intérêt clinique et scientifique pour la chirurgie bariatrique est grandissant. Un nombre important d’études s’intéresse aux mécanismes sous-jacents de la résolution des comorbidités. Le diabète de type 2 est la comorbidité la plus étudiée et peu d’études se sont intéressées aux déterm meil.inants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du som Comme premier objectif, cette thèse visait à caractériser les différences de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux de patients obèses sévères avec ou sans diagnostic de diabète de type 2, d’hypertension artérielle et d’apnée obstructive du sommeil. Le deuxième objectif de cette thèse visait à comparer l’évolution postopératoire suite à une chirurgie bariatrique sur les changements de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux selon le statut de résolution du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. De plus, considérant le peu d’évidences dans la littérature au sujet des déterminants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil, l’évaluation du profil inflammatoire, des adipokines et de l’activité du système nerveux autonome ont aussi été caractérisés. Premièrement, nous avons documenté qu’en présence d’obésité sévère, la déposition ectopique du tissu adipeux était plus importante chez les patients avec un diabète de type 2, une hypertension artérielle et une apnée obstructive du sommeil comparativement à ceux n’ayant pas ces comorbidités. Nous avons par la suite montré que la résolution du diabète de type 2 et de l’hypertension artérielle était caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux viscéral. Au contraire, la résolution de l’apnée obstructive du sommeil était plutôt caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux sous-cutané à la mi-cuisse et par une tendance à une perte de poids plus élevée. De plus, nous avons observé que chez les patients qui n’avaient pas résolu leur diabète de type 2, leur hypertension artérielle et leur apnée obstructive du sommeil, la quantité de tissu adipeux viscéral, à 12 mois suivant la chirurgie bariatrique, était plus importante comparativement à celle mesurée chez les patients n’ayant pas résolu ces comorbidités. Spécifiquement à l’évaluation du profil inflammatoire et des adipokines, nous avons observé que chez les patients obèses sévères, la présence de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil n’était pas caractérisée par un profil altéré au niveau des marqueurs inflammatoires et des adipokines. Également, nous n’avons pas observé de changements majeurs qui pouvaient expliquer, en partie, la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. Quant à l’activité du système nerveux autonome, nous avons observé une faible activité du système nerveux parasympathique chez les patients obèses sévères avec hypertension artérielle et apnée obstructive du sommeil. Nous avons également documenté que la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil était associée à une tendance à une augmentation plus importante de l’activité parasympathique du système nerveux autonome. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat supportent l’importance de la déposition ectopique du tissu adipeux en situation d’obésité sévère, particulièrement le rôle du tissu adipeux viscéral, dans le développement du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil ainsi que dans la résolution de ces comorbidités suivant une chirurgie bariatrique. D’autres recherches devront davantage s’intéresser à la mobilisation des dépôts ectopiques de tissu adipeux comme un déterminant important dans la résolution à plus long terme de ces comorbidités.

Les éléments individuels et environnementaux qui favorisent la réinsertion socioprofessionnelle chez les personnes présentant un trouble mental grave

La recherche a pour objet la réinsertion socioprofessionnelle des personnes présentant un trouble mental grave. Elle vise à apporter une compréhension de leur cheminement de réinsertion sur le marché de l’emploi régulier, et ce, à partir des perspectives des acteurs concernés et à travers une prise en compte des contextes sociaux dans lesquels ils évoluent. Notre étude est guidée par trois objectifs : (1) identifier certains éléments sur les plans individuel et environnemental pouvant faciliter la réinsertion professionnelle des personnes présentant un trouble mental; (2) identifier certains obstacles sur les plans individuel et environnemental susceptibles de nuire à leur réinsertion en emploi; (3) mieux comprendre l’impact de la réinsertion professionnelle sur les sphères individuelles et sociales de ces individus et leurs perceptions quant à la réinsertion professionnelle. Le cadre conceptuel adopté s’appuie sur la notion/paradigme du rétablissement en santé mentale, ce dernier étant compris comme un processus multidimensionnel et non-linéaire. Notre démarche est qualitative et fondée sur des collectes réalisées à ÉquiTravail, un organisme de la ville de Québec ayant pour mission de favoriser l’intégration, la réintégration et le maintien sur le marché du travail de personnes aux prises avec un trouble mental. Des entrevues semi-dirigées individuelles auprès de quatre usagers, ainsi qu’un groupe de discussion focalisé avec quatre intervenants, ont été réalisés. Le matériel a été soumis à une analyse thématique des contenus. Nos résultats illustrent le fait que tant les composantes individuelles que les éléments de l’environnement et ceux relevant de l’interaction entre l’environnement et l’individu sont cruciaux dans les processus de réinsertion socioprofessionnelle. La réussite du processus d’insertion socioprofessionnelle ne repose pas uniquement sur la responsabilité individuelle, mais aussi sur l’interaction entre les composantes individuelles et les aspects de l’environnement gravitant autour de l’individu. Les implications de ces conclusions pour la recherche et la pratique sont également discutées.

L'influence des proches dans la demande d'aide formelle des hommes en difficulté

La majorité des écrits scientifiques concernant la demande d’aide chez les hommes fait état de l’importance des proches dans la demande d’aide, puisqu’une majorité d’hommes aurait de la difficulté à consulter sans le soutien de leurs proches, qui font souvent office de référents lors de la demande d’aide. Par contre, il semble y avoir peu d’information disponible concernant la manière avec laquelle les proches arrivent à influencer l’homme à demander de l’aide et sur la nature des interactions entre le proche et la personne aidée. Devant ce constat, cette recherche qualitative a pour objectif d’approfondir le point de vue des proches dans le processus de demande d’aide chez les hommes. Il s’agit d’une étude exploratoire dans laquelle huit personnes ayant influencé un homme de leur entourage à consulter un professionnel ont été rencontrées dans le cadre d’entretiens semi-dirigés. Les résultats révèlent que le proche intervient souvent peu après l’apparition des premiers signaux de détresse chez l’homme de son entourage, étant particulièrement sensible aux changements dans l’humeur de l’homme ainsi qu’au risque suicidaire. Ils tentent alors d’utiliser les moyens à leur disposition – les ressources informelles - jusqu’à ce que cela ne fonctionne plus. Les proches se tournent alors vers des ressources formelles et ce sont eux, la plupart du temps, qui transmettent l’information à l’homme quant à la nature des services professionnels disponibles. Les membres du réseau social sont également très actifs tout au long du processus de demande d’aide, utilisant plusieurs types de soutien social afin d’amener l’homme à modifier ses comportements problématiques sous forme d’échange de ressources instrumentales, de ressources émotionnelles et d’information. Les proches semblent également adapter leurs interventions aux besoins de l’homme, privilégiant des interventions axées davantage sur le maintien du lien de confiance au début du processus de changement, en intégrant progressivement des interventions plus informatives, pour finalement y aller de démarches instrumentales, peu avant la demande d’aide formelle. L’influence des proches est également présente après la demande d’aide afin de maintenir la motivation de l’homme à l’égard de l’intervention. Les entrevues menées auprès des proches mettent également en lumière un autre constat, soit que la demande d’aide peut amener une certaine détresse chez la personne aidante en étant témoin de la souffrance d’une personne de son entourage. De soutenir un homme dans ce processus peut amener le proche à ressentir un sentiment d’impuissance et s’accompagne d’une responsabilité importante quant au bien-être et à la sécurité de ce dernier. Cela fait en sorte que plusieurs répondants ressentent le besoin d’obtenir de l’aide durant ou après le processus de demande d’aide, que ce soit auprès de professionnels de la santé ou de membres de leur réseau informel. Somme toute, bien que cela constitue une expérience éprouvante, plusieurs répondants vivent toutefois positivement le fait de venir en aide à un homme de leur entourage.

Dynamique holocène de la végétation et des feux d’un paysage contemporain dominé par des espèces de début de succession au sein de la Pessière à mousses de l’Ouest du Québec

Dans le contexte d’études visant à établir des liens entre les paysages forestiers naturels actuels et la façon dont ils se sont transformés au cours de l’Holocène (variabilité naturelle), il est important de définir des stratégies sylvicoles qui répondent aux critères de la mise en place de l’aménagement écosystémique. Au sein du domaine bioclimatique de la pessière à mousses de l’Ouest du Québec, certains paysages forestiers sont aujourd’hui caractérisés par de vastes peuplements de début de succession dominés par le peuplier faux-tremble et le pin gris. Les objectifs de cette étude étaient 1) de reconstituer l’histoire postglaciaire de la végétation et des feux d’un secteur dominé par de tels peuplements, et 2) de préciser leur variabilité naturelle plurimillénaire. À cette fin, les paysages forestiers d’un territoire couvrant une superficie de 4000 km2 dans la région de la plaine du lac Matagami ont d’abord été caractérisés. Dans un deuxième temps, l’histoire de la végétation et des feux a été reconstituée à l’aide de l’analyse pollinique et anthracologique de deux tourbières. Les lieux de prélèvement des sédiments ont été choisis en fonction d’obtenir un enregistrement local et extra-local de l’histoire des forêts jouxtant chacune des tourbières. Les résultats montrent que la majeure partie de l’Holocène (7000 à 1000 ans A.A.) a été caractérisée des feux peu fréquents qui ont permis le maintien de paysages dominés par la pessière noire à sapin baumier. Au cours des 1000 dernières années, des feux plus fréquents et sans doute plus sévères et de plus grandes étendues ont provoqué une diminution de l’abondance du sapin et une augmentation des espèces de début de succession. Les feux du dernier millénaire seraient ainsi à l’origine des actuels peuplements de début de succession qui se maintiendraient selon une dynamique de récurrence.