Development of new approaches for the synthesis and decoding of one-bead one-compound cyclic peptide libraries

La plupart des processus cellulaires et biologiques reposent, à un certain niveau, sur des interactions protéine-protéine (IPP). Leur manipulation avec des composés chimiques démontre un grand potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments. Malgré la demande toujours croissante en molécules capables d’interrompre sélectivement des IPP, le développement d’inhibiteurs d’IPP est fortement limité par la grande taille de la surface d’interaction. En considérant la nature de cette surface, la capacité à mimer des structures secondaires de protéines est très importante pour lier une protéine et inhiber une IPP. Avec leurs grandes capacités peptidomimétiques et leurs propriétés pharmacologiques intéressan-tes, les peptides cycliques sont des prototypes moléculaires de choix pour découvrir des ligands de protéines et développer de nouveaux inhibiteurs d’IPP. Afin d’exploiter pleinement la grande diversité accessible avec les peptides cycliques, l’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) est l’approche la plus accessible et puissante. Cependant, l’utilisation des peptides cycliques dans les chimiothèques OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés actifs après le criblage. Sans amine libre en N-terminal, la dégradation d’Edman et la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne peuvent pas être utilisées. À cet égard, nous avons développé de nouvelles approches par ouverture de cycle pour préparer et décoder des chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Notre stratégie était d’introduire un résidu sensible dans le macrocycle et comme ancrage pour permettre la linéarisation des peptides et leur largage des billes pour le séquençage par MS/MS. Tout d’abord, des résidus sensibles aux nucléophiles, aux ultraviolets ou au bromure de cyanogène ont été introduits dans un peptide cyclique et leurs rendements de clivage évalués. Ensuite, les résidus les plus prometteurs ont été utilisés dans la conception et le développement d’approches en tandem ouverture de cycle / clivage pour le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Dans la première approche, une méthionine a été introduite dans le macrocycle comme ancrage pour simultanément permettre l’ouverture du cycle et le clivage des billes par traitement au bromure de cyanogène. Dans la seconde approche, un résidu photosensible a été utilisé dans le macrocycle comme ancrage pour permettre l’ouverture du cycle et le clivage suite à une irradiation aux ultraviolets. Le peptide linéaire généré par ces approches peut alors être efficacement séquencé par MS/MS. Enfin, une chimiothèque OBOC a été préparée et criblée la protéine HIV-1 Nef pour identifier des ligands sélectifs. Le développement de ces méthodologies permttra l’utilisation de composés macrocycliques dans les chimiothèques OBOC et constitue une contribution importante en chimie médicinale pour la découverte de ligands de protéines et le développement d’inhibiteurs d’IPP.

La persévérance scolaire des immigrants haïtiens de première génération au Québec et à New York

Le but de cette thèse a consisté à comprendre les facteurs de la persévérance et de l’abandon scolaire des nouveaux arrivants haïtiens au Québec et à New York. La recension d’écrits a révélé une sous-documentation de la thématique en question. Toutefois, l’élaboration du cadre conceptuel nous a permis de mieux cerner la problématique, d’analyser et de synthétiser plusieurs approches théoriques dont les théories du rendement scolaire des immigrants (Rong et Brown, 2001 ; Warikoo et Carter, 2009 ; Xie et Greenman, 2011), l’approche bourdieusienne des capitaux (1979a, 1979b, 1980), le structuro-fonctionnalisme de Merton (1965) et le courant effets-écoles/ effets-enseignants (Crahay, 2000 ; Bressoux, 1994a). Nous avons également mis en évidence deux approches compréhensives à savoir l’interactionnisme (Weber, 1959 ; Boudon, 1979, 1994 ; Goffman, 1998 ; Garfinkel, 1967) et l’approche du rapport au savoir de l’équipe ESCOL (Rochex, 2002 ; Charlot, 2003) dans l’objectif de faire valoir le caractère relatif des conclusions d’une recherche qualitative qui priorise la subjectivité des participants dans l’analyse des faits sociaux. Dans cette recherche, nous avons interviewé onze participants à Montréal et à Brooklyn, parmi lesquels sept hommes et quatre femmes. Ils ont tous une expérience d’abandon scolaire au secondaire ou au secteur des adultes. Nous avons utilisé l’entretien semi-dirigé comme méthode de collecte d’information et l’analyse thématique est celle de l’analyse des données. L’analyse des données nous a permis de classer les informations fournies par les participants en cinq rubriques : capital économique, capital culturel, capital social, encadrement institutionnel et facteurs spécifiques. Ces cinq rubriques regroupent les facteurs de la persévérance et du décrochage scolaire évoqués par les participants de la recherche. La réalisation de cette thèse nous apporte un bon éclairage quant à notre tentative de comprendre la dynamique de l’abandon scolaire des jeunes et des jeunes adultes immigrants haïtiens de première génération au Québec et à New York, au secondaire et au secteur de l’éducation des adultes. Nous avons mis en relation les résultats de la recherche avec ceux des travaux que nous avons recensés dans la problématique et dans le cadre conceptuel de cette thèse. La synthèse de ces résultats nous a amené à faire une proposition d’éléments d’un modèle d’analyse que nous qualifions de « relance scolaire des nouveaux arrivants haïtiens au Québec et à New York ». L’analyse et la synthèse des facteurs émergents de la recherche, plus précisément des six thèmes qui composent la rubrique des facteurs spécifiques : facteurs démographiques, motivation personnelle, lacunes de base, facteurs affectifs, traits de personnalité et problèmes de comportement, nous ont permis d’élaborer un autre concept qui peut représenter une grande contribution à la persévérance scolaire des nouveaux arrivants haïtiens. Il s’agit de l’encadrement psycho-intégrationnel qui est une forme d’accompagnement dont les jeunes et les jeunes adultes nouveaux arrivants haïtiens pourront être bénéficiaires au début en vue d’un bon démarrage sur le plan socioéducatif et de leur persévérance scolaire au pays d’accueil. L’encadrement psycho-intégrationnel, consistera à mettre en relation certains faits psychologiques qui ont marqué la vie pré-migratoire des élèves jeunes et jeunes adultes d’origine haïtienne avec les faits sociaux qui peuvent influencer leur vie au pays d’accueil. C’est une forme d’assistance individuelle dont l’État, les institutions sociales d’intégration et l’école constitueront les principales structures de matérialisation. Les principaux intervenants, notamment les psychologues, les travailleurs sociaux et les anthropo-sociologues se chargeront de comprendre et d’orienter les nouveaux arrivants quant au nouveau comportement à adopter pour une meilleure évolution sur les plans socio-culturel, professionnel et économique. Mots clés : Persévérance scolaire, relance scolaire, immigrants haïtiens, première génération, nouveaux arrivants.