Identification des gènes modifiant l’âge d’apparition du glaucome primaire à angle-ouvert dans une famille canadienne-française fondatrice.

Le glaucome est un groupe hétérogène de maladies qui sont caractérisées par l’apoptose des cellules ganglionnaires de la rétine et la dégénérescence progressive du nerf optique. Il s’agit de la première cause de cécité irréversible, qui touche environ 60 millions de personnes dans le monde. Sa forme la plus commune est le glaucome à angle ouvert (GAO), un trouble polygénique causé principalement par une prédisposition génétique, en interaction avec d’autres facteurs de risque tels que l’âge et la pression intraoculaire élevée (PIO). Le GAO est une maladie génétique complexe, bien que certaines formes sévères sont autosomiques dominantes. Dix-sept loci ont été liés à la maladie et acceptés par la « Human Genome Organisation » (HUGO) et cinq gènes ont été identifiés à ces loci (MYOC, OPTN, WDR36, NTF4, ASB10). Récemment, des études d’association sur l’ensemble du génome ont identifié plus de 20 facteurs de risque fréquents, avec des effets relativement faibles. Depuis plus de 50 ans, notre équipe étudie 749 membres de la grande famille canadienne-française CA où la mutation MYOCK423E cause une forme autosomale dominante de GAO dont l’âge de début est fortement variable. Premièrement, il a été montré que cette variabilité de l’âge de début de l’hypertension intraoculaire possède une importante composante génétique causée par au moins un gène modificateur. Ce modificateur interagit avec la mutation primaire et altère la sévérité du glaucome chez les porteurs de MYOCK423E. Un gène modificateur candidat WDR36 a été génotypé dans 2 grandes familles CA et BV. Les porteurs de variations non-synonymes de WDR36 ainsi que de MYOCK423E de la famille CA ont montré une tendance à développer la maladie plus jeune. Un outil de forage de données a été développé pour représenter des informations connues relatives à la maladie et faciliter la priorisation des gènes candidats. Cet outil a été appliqué avec succès à la dépression bipolaire et au glaucome. La suite du projet consiste à finaliser un balayage de génome sur la famille CA et à séquencer les loci afin d’identifier les variations modificatrices du glaucome. Éventuellement, ces variations permettront d’identifier les individus dont le glaucome risque d’être plus agressif.

Stratégie d'amélioration de la résistance mécanique des zones de connecteurs

Le bois subit une demande croissante comme matériau de construction dans les bâtiments de grandes dimensions. Ses qualités de matériau renouvelable et esthétique le rendent attrayant pour les architectes. Lorsque comparé à des produits fonctionnellement équivalents, il apparait que le bois permet de réduire la consommation d’énergie non-renouvelable. Sa transformation nécessite une quantité d’énergie inférieure que l’acier et le béton. Par ailleurs, par son origine biologique, une structure en bois permet de stocker du carbone biogénique pour la durée de vie du bâtiment. Maintenant permis jusqu’à six étages de hauteur au Canada, les bâtiments de grande taille en bois relèvent des défis de conception. Lors du dimensionnement des structures, les zones des connecteurs sont souvent les points critiques. Effectivement, les contraintes y sont maximales. Les structures peuvent alors apparaitre massives et diminuer l’innovation architecturale. De nouvelles stratégies doivent donc être développées afin d’améliorer la résistance mécanique dans les zones de connecteurs. Différents travaux ont récemment porté sur la création ou l’amélioration de types d’assemblage. Dans cette étude, l’accent est mis sur le renforcement du bois utilisé dans la région de connexion. L’imprégnation a été choisie comme solution de renfort puisque la littérature démontre qu’il est possible d’augmenter la dureté du bois avec cette technique. L’utilisation de cette stratégie de renfort sur l’épinette noire (Picea Mariana (Mill.) BSP) pour une application structurale est l’élément de nouveauté dans cette recherche. À défaut d’effectuer une imprégnation jusqu’au coeur des pièces, l’essence peu perméable de bois employée favorise la création d’une mince couche en surface traitée sans avoir à utiliser une quantité importante de produits chimiques. L’agent d’imprégnation est composé de 1,6 hexanediol diacrylate, de triméthylopropane tricacrylate et d’un oligomère de polyester acrylate. Une deuxième formulation contenant des nanoparticules de SiO2 a permis de vérifier l’effet des nanoparticules sur l’augmentation de la résistance mécanique du bois. Ainsi, dans ce projet, un procédé d’imprégnation vide-pression a servi à modifier un nouveau matériau à base de bois permettant des assemblages plus résistants mécaniquement. Le test de portance locale à l’enfoncement parallèle au fil d’un connecteur de type tige a été réalisé afin de déterminer l’apport du traitement sur le bois utilisé comme élément de connexion. L’effet d’échelle a été observé par la réalisation du test avec trois diamètres de boulons différents (9,525 mm, 12,700 mm et 15,875 mm). En outre, le test a été effectué selon un chargement perpendiculaire au fil pour le boulon de moyen diamètre (12,700 mm). La corrélation d’images numériques a été utilisée comme outil d’analyse de la répartition des contraintes dans le bois. Les résultats ont démontré une portance du bois plus élevée suite au traitement. Par ailleurs, l’efficacité est croissante lorsque le diamètre du boulon diminue. C’est un produit avec une valeur caractéristique de la portance locale parallèle au fil de 79% supérieure qui a été créé dans le cas du test avec le boulon de 9,525 mm. La raideur du bois a subi une augmentation avoisinant les 30%. Suite au traitement, la présence d’une rupture par fissuration est moins fréquente. Les contraintes se distribuent plus largement autour de la région de connexion. Le traitement n’a pas produit d’effet significatif sur la résistance mécanique de l’assemblage dans le cas d’un enfoncement du boulon perpendiculairement au fil du bois. De même, l’effet des nanoparticules en solution n’est pas ressorti significatif. Malgré une pénétration très faible du liquide à l’intérieur du bois, la couche densifiée en surface créée suite au traitement est suffisante pour produire un nouveau matériau plus résistant dans les zones de connexion. Le renfort du bois dans la région des connecteurs doit influencer le dimensionnement des structures de grande taille. Avec des éléments de connexion renforcés, il sera possible d’allonger les portées des poutres, multipliant ainsi les possibilités architecturales. Le renfort pourra aussi permettre de réduire les sections des poutres et d’utiliser une quantité moindre de bois dans un bâtiment. Cela engendrera des coûts de transport et des coûts reliés au temps d’assemblage réduits. De plus, un connecteur plus résistant permettra d’être utilisé en moins grande quantité dans un assemblage. Les coûts d’approvisionnement en éléments métalliques et le temps de pose sur le site pourront être revus à la baisse. Les avantages d’un nouveau matériau à base de bois plus performant utilisé dans les connexions permettront de promouvoir le bois dans les constructions de grande taille et de réduire l’impact environnemental des bâtiments.

Ventes intertemporelles par un monopoleur d’un antibiotique sujet à la résistance bactérienne

Dans un contexte où l’utilisation d’un antibiotique provoque une hausse de la résistance bactérienne, ce mémoire évalue théoriquement et grâce à la simulation numérique, de quelle façon un monopoleur maximize son profit, à la suite de l’obtention d’un brevet. Du point de vue théorique, le monopoleur souhaite d’une part maximiser son profit à chaque instant et de l’autre maximiser son profit tout au long de la durée de vie de son brevet. À l’aide de la simulation numérique, la valorisation faite par le monopoleur de son antibiotique s’avère être le point central de l’analyse, de sorte que si la valorisation faite par le monopoleur est élevée, le monopoleur conserve l’efficacité de son antibiotique en diminuant la quantité produite. Dans le cas contraire, le monopoleur produira une plus grande quantité et conservera une moins grande efficacité de son antibiotique.

Étude de variations génétiques et épigénétiques de gènes candidats des complications métaboliques de l'obésité

L’obésité est de nos jours un problème croissant à travers le monde. La morbidité qui y est associée est surtout reliée au développement des différentes composantes du syndrome métabolique (SMet), une constellation de facteurs de risque regroupant l’hypertension, la dyslipidémie (concentration faible de cholestérol des lipoprotéines à haute densité (C-HDL) et élevée de triglycérides (TG)), l’hyperglycémie et l’obésité. Cependant, certains sujets obèses demeurent métaboliquement sains. Les facteurs génétiques joueraient donc un rôle important dans le développement de l’obésité et de ses complications. Les facteurs épigénétiques semblent également y avoir des effets. L’analyse de tissu adipeux viscéral (TAV) a donc été réalisée pour mener à la découverte de plusieurs gènes différentiellement exprimés et méthylés entre les obèses atteints et non atteints par le SMet. Les deux gènes candidats NMT1 et DGKZ font partie de ce groupe et leurs associations avec les composantes du SMet ont été testées. Leurs niveaux de méthylation et d’expression génique ont aussi été analysés.

Étude des gènes de fusion MLL dans les leucémies aigues humaines

Les leucémies aigues sont la conséquence d’une prolifération clonale et maligne des cellules hématopoïétiques. Elles surviennent suite à un évènement oncogénique qui se produit dans une cellule souche hématopoïétique (CSH) ou progénitrice. Cela lui confère une certaine instabilité qui engendre l’accumulation d’autres évènements génétiques et/ou épigénétiques responsables du développement clinique de la maladie. Les leucémies MLL représentent environ 10% des leucémies aigues et aujourd’hui, plus de 70 gènes de fusion ont été caractérisés. Les sangs de cordon sont une source importante de CSH et progénitrices. La purification de ces cellules et leur transformation en cellules leucémiques à l’aide de gènes de fusion MLL nous permettent de générer des leucémies aigues humaines dans des souris immunodéficientes NSG et ainsi étudier le potentiel leucémique de différents gènes de fusion MLL. Dans un premier temps, 4 gènes de fusion MLL ont été étudiés : MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL et MLL-ELL. In vitro, nous sommes capables de transformer des CSH en cellules leucémiques capables de proliférer rapidement. Les résultats in vivo nous montrent qu’il est possible de générer des leucémies avec les oncogènes MLL-AF9 et MLL-ENL. Pour les fusions MLL-ELL et MLL-AF4, bien que quelques leucémies ont pu être obtenues, plusieurs problèmes techniques nous empêchent aujourd’hui de disposer d’un modèle adéquat permettant l’étude complète de ces oncogènes. Dans un second temps, les leucémies aigues MLL-AF9 ont été étudiées dans un modèle contrôlé où les cellules souches proviennent d’un donneur unique. Grâce à ce modèle, nous avons pu démontrer que l’oncogène MLL-AF9 est suffisant pour induire le développement de la maladie. En effet aucune nouvelle mutation n’a pu être identifiée au cours du développement de la leucémie. Parmi les leucémies myéloïdes aigues (LMA) MLL-AF9 issues de ce modèle, certains gènes non mutés, dont RET, ont été identifiés comme étant de potentiels biomarqueurs de ce sous-groupe de leucémie.

Interrelation entre déficits métaboliques et neuropathologie associée à la maladie d’Alzheimer chez la souris 3xTg-AD

La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau.

Optimisation du traitement thermomécanique de pièces d’acier fabriquées par métallurgie des poudres

Le forgeage de préformes fabriquées par métallurgie des poudres nous permet d’atteindre une densification voisine de la densité théorique ce qui a comme incidence directe une amélioration substantielle des propriétés mécaniques finales des pièces, notamment la résistance en fatigue. La démarche préconisée pour améliorer cette performance critique de pièces forgées par métallurgie des poudres consiste à optimiser leurs caractéristiques métallurgiques et leur densité concomitante. À ce propos, une nouvelle formulation d’acier MP a été développée et caractérisée. La stratégie de développement portait sur l’utilisation d’éléments de microalliage préalliés, comme le vanadium et le niobium. Pour ce faire, on a optimisé le paramètre de mise en œuvre primordial, qui est la température de forgeage, afin d’obtenir une fine taille de grains à la fin du cycle du traitement réalisé accompagnée d’une densité élevée des pièces forgées. Une série de traitements d’austénisation sur une gamme étendue de température variant entre 900 °C à 1250 °C a été effectuée ce qui nous a permis par la suite de connaître, pour chaque mélange, l’évolution de la taille des grains en fonction de la température d’austénisation. La nouvelle formulation de composition chimique a démontré un impact marqué quant au contrôle de la taille de grains en fonction de la température d’austénitisation. Une étude comparative nous a permis d’identifier la température de forgeage la plus appropriée pour ce type de pièces et de dégager la méthodologie à suivre en fonction des propriétés mécaniques et microstructurales.

Étude du comportement statique et cyclique de deux argiles sensibles de l’Est du Canada

Un projet de recherche de trois ans a été mis sur pied afin d’étudier l’amortissement, les vitesses des ondes de cisaillement et la résistance au cisaillement cyclique des argiles des mers post-glaciaire de l’est de l’Amérique du Nord. Cette maîtrise se situe dans la partie 1 du projet visant «la caractérisation des sols cohérents des sites et l’étude du comportement mécanique des argiles du site 1 et 2 sous sollicitation cyclique». Pour ce faire, les propriétés caractéristiques des trois sites (Outardes-2, Kinburn et Breckenridge) ont été déterminées en laboratoire. Les dépôts du site 1 : Outardes-2 proviennent de la mer de Goldthwait tandis que les dépôts des sites 2 et 3 : Kinburn et Breckenridge, proviennent de la mer de Champlain. Les caractéristiques physiques des matériaux ont été comparées avec les propriétés physiques typiques des argiles de l’est du Canada présentées par Leroueil et coll., (1983). En plus, le comportement sous sollicitation statique des sites 1 et 2 a été étudié en laboratoire à l’aide d’essais de cisaillement simple à volume constant (CSVC) statique et d’essais de cisaillement triaxial CIU. Les résultats de ces essais ont mis en évidence que les deux sites ont un comportement similaire qui est caractéristique des argiles de l’est du Canada. Le programme d’essais CSVC cyclique de laboratoire a permit de caractériser le comportement sous sollicitation cyclique de deux sols argileux de l’est du Canada. Les résultats ont permit de mettre en évidence des similitudes de comportement des deux sites. Ils ont permit également de mettre en évidence une plage de résistance cyclique des sols à grains fins des mers post-glaciaire de l’est de l’Amérique du Nord.

Conflit sexuel et polyandrie de la commodité chez une espèce polygynandre: les effets combinés des processus pré- et post- copulatoires sur le succès reproducteur de "Gerris buenoi"

Chez les patineurs, des processus postcopulatoires sont documentés et un conflit sexuel sur le taux d’accouplement est démontré. Cependant, leurs effets combinés sur le succès reproducteur ont rarement été investigués. Cette étude joint une analyse de filiation génétique à des observations comportementales pour évaluer l’effet des processus pré- et post- copulatoires sur le succès reproducteur de Gerris buenoi. Nos résultats montrent la nature antagoniste des combats précopulatoires et un niveau de résistance optimal intermédiaire pour les femelles. Cependant, le taux d’accouplement n’a eu aucune influence sur le succès reproducteur des deux sexes. Un taux d’accouplement élevé permettant à des processus postcopulatoires de se mettre en place ainsi que plusieurs copulations superflues ont vraisemblablement masqué les effets attendus du taux d’accouplement. Notre étude confirme l’idée que des précisions peuvent être apportées sur les forces de sélection sexuelle en jeu lorsque l’on considère tous les épisodes d’un cycle d’accouplement chez les animaux polygynandres.