Production de la sécurité, rationalité et gouvernance locale : une ethnographie urbaine à Douala et Yaoundé (Cameroun)

Cette thèse se penche sur la rationalité sécuritaire qui organise les villes de Douala et Yaoundé. En effet, l’insécurité urbaine devient une question très préoccupante, encore plus dans les villes des pays du Sud notamment les villes camerounaises où la recrudescence de la criminalité et de la violence ont donné lieu à des initiatives de sécurisation de la part de l’État et de la population. Sur le plan de la théorie, plusieurs approches nous permettent de nous projeter dans l’environnement sécuritaire des villes à l’étude. Nous considérons les villes de Douala et Yaoundé comme des lieux de production culturelle où se construisent à la faveur des migrations, à partir de diverses cultures et de comportements issus des villages d’origine, des formes d’identités hybrides et des territoires urbains diversifiés. Cela donne donc à réfléchir sur les modes de gouvernance locale, à l’échelle des quartiers, dans le but de comprendre les modalités d’encadrement de cette dynamique culturelle urbaine. Dans le même ordre d’idées, la gouvernance locale fait appel aux acteurs, dans leurs rôles et leurs logiques. Ces logiques s’observent dans leurs dimensions cognitives et leurs rapports avec l’espace. Les dimensions cognitives évoquent les perceptions, le vécu et les représentations subjectives qui sont associées à l’insécurité. Ainsi, le sentiment d’insécurité, la peur, la marginalisation, la violence et la criminalisation sont des phénomènes qui laissent entrevoir des populations défavorisées, victimes d’insécurité. C’est à côté de ces dernières que se manifestent les logiques d’acteurs associées à l’espace, qui ouvrent l’observation sur l’informalité et la ségrégation non seulement comme instruments de contrôle de l’espace urbain, mais également comme cadres de production d’espaces sécurisés. L’informalité et la ségrégation sont aussi favorables au développement des identités, à la construction d’utopies, ces visions mélioratives qui motivent et transforment les acteurs. Ce sont ces logiques d’acteurs dans leurs rapports avec l’espace qui justifient les initiatives de sécurisation. Finalement, c’est dans cette dynamique de transformation que les acteurs entrent en processus de subjectivation pour se produire comme sujets. Sur le plan méthodologique, cette thèse repose sur une ethnographie critique et comparative de la sécurité et sur l’approche de l’action sociale, qui invite à s’attarder aux interactions sociales, pour rendre compte de la rationalité sécuritaire. Étudier la sécurité requiert de s’attarder à l’échelle des quartiers, objets principaux de la sécurisation et espaces d’expression de l’informalité. Les quartiers sont encadrés par les chefferies urbaines, dont les systèmes de gestion constituent la gouvernance locale. Face à la question de la sécurité, cette gouvernance se prononce entre autres en fonction de son identité, de sa culture et de ses représentations. Elle côtoie les logiques étatiques dont les techniques et les stratégies d’organisation matérialisent les politiques de sécurité. Douala et Yaoundé présentent des approches populaires de sécurisation qui diffèrent sur le plan de l’organisation locale des quartiers et du tempérament populaire. Elles se rapprochent par les logiques d’acteurs et la motivation que ces derniers ont à se produire en sujets. La recherche a permis de constater qu’une forme de rationalité régit l’ensemble des dynamiques et des stratégies de production de la sécurité qui ont cours à Douala et Yaoundé. Cette rationalité passe par une pluralité de logiques de sécurité, elles-mêmes tributaires de nombreux phénomènes qui contribuent à la production de l’insécurité, mais aussi à celle de la sécurité. En effet, les migrations de la campagne vers la ville, l’informalité, la ségrégation et la présence de gangs locaux sont des réalités urbaines qui donnent une forme particulière à l’insécurité, mais invitent également à une réadaptation des techniques et des groupes d’acteurs impliqués dans la production de la sécurité. Il ressort que la rationalité sécuritaire, cette intelligence de gouvernement qui s’organise dans les dispositifs de l’offre publique de sécurité, suscite aussi dans les procédés des acteurs populaires, des techniques d’identification aux forces de l’ordre. Dans son processus, elle aboutit à la production de sujets sécurisés et de sécurité. En saisissant les productions humaines comme des activités innovantes, nous comprenons que la sécurisation procède par rapprochement entre les forces de l’ordre et les populations, par la mise en oeuvre de mécanismes mis en place pour répondre à la menace mais aussi par la « confiscation de la sécurité » pour les besoins d’une élite. Ensuite, elle représente une instance de subjectivation où l’innovation se matérialise et où les acteurs se réalisent, créent la sécurité et recréent la ville. Finalement, cette thèse révèle une pluralité de logiques de sécurité construites autour d’une même rationalité sécuritaire.

Evaluation of quinazolin-4-piperidine sulfamides as inhibitors of human NPP1: relevance in the treatment of pathologic mineralization of valve interstitial cells

Le rétrécissement valvulaire aortique calcifié (RAC) est le trouble valvulaire le plus fréquent chez les personnes âgées des pays développés. La seule option de traitement possible le remplacement de la valve aortique. L’identification du rôle de l’enzyme ecto-nucleotidase NPP1 dans le processus de calcification suggère que cette enzyme pourrait être une cible potentielle pour le développement d’un inhibiteur pharmacologique contre la calcification de la valve aortique. Jusqu’à présent, les composés qui ont été développés en tant qu’inhibiteurs de NPP1 manquent de puissance et de spécificité. Dans la présente étude, nous avons démontré que les dérivés de sulfonamides quinazolin-4-pipéridine sont des inhibiteurs puissants, spécifiques, et non-compétitifs de NPP1. In vitro, dans des cellules isolées de valve aortique nous avons fourni des preuves que l’inhibition de NPP1 par ces dérivés bloque la minéralisation, l’apoptose et la transition ostéogénique des cellules interstitielles de valve aortique.

La mise en registre automatique des surfaces acquises à partir d’objets déformables

La mise en registre 3D (opération parfois appelée alignement) est un processus de transformation d’ensembles de données 3D dans un même système de coordonnées afin d’en aligner les éléments communs. Deux ensembles de données alignés ensemble peuvent être les scans partiels des deux vues différentes d’un même objet. Ils peuvent aussi être deux modèles complets, générés à des moments différents, d’un même objet ou de deux objets distincts. En fonction des ensembles de données à traiter, les méthodes d’alignement sont classées en mise en registre rigide ou non-rigide. Dans le cas de la mise en registre rigide, les données sont généralement acquises à partir d’objets rigides. Le processus de mise en registre peut être accompli en trouvant une seule transformation rigide globale (rotation, translation) pour aligner l’ensemble de données source avec l’ensemble de données cible. Toutefois, dans le cas non-rigide, où les données sont acquises à partir d’objets déformables, le processus de mise en registre est plus difficile parce qu’il est important de trouver à la fois une transformation globale et des déformations locales. Dans cette thèse, trois méthodes sont proposées pour résoudre le problème de mise en registre non-rigide entre deux ensembles de données (représentées par des maillages triangulaires) acquises à partir d’objets déformables. La première méthode permet de mettre en registre deux surfaces se chevauchant partiellement. La méthode surmonte les limitations des méthodes antérieures pour trouver une grande déformation globale entre deux surfaces. Cependant, cette méthode est limitée aux petites déformations locales sur la surface afin de valider le descripteur utilisé. La seconde méthode est s’appuie sur le cadre de la première et est appliquée à des données pour lesquelles la déformation entre les deux surfaces est composée à la fois d’une grande déformation globale et de petites déformations locales. La troisième méthode, qui se base sur les deux autres méthodes, est proposée pour la mise en registre d’ensembles de données qui sont plus complexes. Bien que la qualité que elle fournit n’est pas aussi bonne que la seconde méthode, son temps de calcul est accéléré d’environ quatre fois parce que le nombre de paramètres optimisés est réduit de moitié. L’efficacité des trois méthodes repose sur des stratégies via lesquelles les correspondances sont déterminées correctement et le modèle de déformation est exploité judicieusement. Ces méthodes sont mises en oeuvre et comparées avec d’autres méthodes sur diverses données afin d’évaluer leur robustesse pour résoudre le problème de mise en registre non-rigide. Les méthodes proposées sont des solutions prometteuses qui peuvent être appliquées dans des applications telles que la mise en registre non-rigide de vues multiples, la reconstruction 3D dynamique, l’animation 3D ou la recherche de modèles 3D dans des banques de données.

Spatio-temporal coverage optimization of sensor networks

Les réseaux de capteurs sont formés d’un ensemble de dispositifs capables de prendre individuellement des mesures d’un environnement particulier et d’échanger de l’information afin d’obtenir une représentation de haut niveau sur les activités en cours dans la zone d’intérêt. Une telle détection distribuée, avec de nombreux appareils situés à proximité des phénomènes d’intérêt, est pertinente dans des domaines tels que la surveillance, l’agriculture, l’observation environnementale, la surveillance industrielle, etc. Nous proposons dans cette thèse plusieurs approches pour effectuer l’optimisation des opérations spatio-temporelles de ces dispositifs, en déterminant où les placer dans l’environnement et comment les contrôler au fil du temps afin de détecter les cibles mobiles d’intérêt. La première nouveauté consiste en un modèle de détection réaliste représentant la couverture d’un réseau de capteurs dans son environnement. Nous proposons pour cela un modèle 3D probabiliste de la capacité de détection d’un capteur sur ses abords. Ce modèle inègre également de l’information sur l’environnement grâce à l’évaluation de la visibilité selon le champ de vision. À partir de ce modèle de détection, l’optimisation spatiale est effectuée par la recherche du meilleur emplacement et l’orientation de chaque capteur du réseau. Pour ce faire, nous proposons un nouvel algorithme basé sur la descente du gradient qui a été favorablement comparée avec d’autres méthodes génériques d’optimisation «boites noires» sous l’aspect de la couverture du terrain, tout en étant plus efficace en terme de calculs. Une fois que les capteurs placés dans l’environnement, l’optimisation temporelle consiste à bien couvrir un groupe de cibles mobiles dans l’environnement. D’abord, on effectue la prédiction de la position future des cibles mobiles détectées par les capteurs. La prédiction se fait soit à l’aide de l’historique des autres cibles qui ont traversé le même environnement (prédiction à long terme), ou seulement en utilisant les déplacements précédents de la même cible (prédiction à court terme). Nous proposons de nouveaux algorithmes dans chaque catégorie qui performent mieux ou produits des résultats comparables par rapport aux méthodes existantes. Une fois que les futurs emplacements de cibles sont prédits, les paramètres des capteurs sont optimisés afin que les cibles soient correctement couvertes pendant un certain temps, selon les prédictions. À cet effet, nous proposons une méthode heuristique pour faire un contrôle de capteurs, qui se base sur les prévisions probabilistes de trajectoire des cibles et également sur la couverture probabiliste des capteurs des cibles. Et pour terminer, les méthodes d’optimisation spatiales et temporelles proposées ont été intégrées et appliquées avec succès, ce qui démontre une approche complète et efficace pour l’optimisation spatio-temporelle des réseaux de capteurs.

Étude de la nucléophosmine NPM dans la réponse de l’endothélium à un stress oxydant majeur

Le compartiment microvasculaire est une cible importante du stress oxydant qui est un facteur majeur de la dysfonction endothéliale, notamment au cours d’exposition aux rayonnements ionisants. L’altération de l’endothélium induite par le stress oxydant est impliquée dans la toxicité radio-induite des tissus sains. Limiter les dysfonctions endothéliales est donc un enjeu important des traitements radiothérapeutiques actuels. Cet objectif nécessite une meilleure caractérisation de la signalisation du stress oxydant dans les cellules endothéliales. La voie p38 MAPK est incontournable dans la réponse au stress oxydant mais reste encore insuffisamment caractérisée. Par une approche protéomique, nous avons identifié la nucléophosmine (NPM) comme nouveau partenaire de p38 dans le cytoplasme des cellules endothéliales. La phosphatase PP2a est aussi associée à ce complexe NPM/p38. Nos travaux montrent que le stress oxydant (H2O2, 500μM) régule la déphosphorylation de NPM via PP2a, entraine sa dissociation rapide du complexe et favorise sa translocation vers le noyau. De plus, nous montrons que la présence de NPM déphosphorylée au noyau altère la réponse des cellules aux dommages à l’ADN induits par le stress oxydant. Le céramide sphingolipide membranaire est également un facteur important des voies de stress, particulièrement dans les cellules endothéliales. Notre étude aborde donc l’implication de ce sphingolipide dans la régulation de la voie NPM/p38. Une meilleure caractérisation de la voie p38 et de ses acteurs permettra d’identifier de potentielles cibles afin de limiter les dysfonctions endothéliales et leurs conséquences délétères sur les tissus environnants.

Mémoire de source, propension à halluciner et psychose : identification de marqueurs cognitifs et cliniques chez une population à haut risque génétique

Les déficits cognitifs sont centraux à la psychose et sont observables plusieurs années avant le premier épisode psychotique. L’atteinte de la mémoire épisodique est fréquemment identifiée comme une des plus sévères, tant chez les patients qu’avant l’apparition de la pathologie chez des populations à risque. Chez les patients psychotiques, l’étude neuropsychologique des processus mnésiques a permis de mieux comprendre l’origine de cette atteinte. Une altération des processus de mémoire de source qui permettent d’associer un souvenir à son origine a ainsi été identifiée et a été associée aux symptômes positifs de psychose, principalement aux hallucinations. La mémoire de source de même que la présence de symptômes sous-cliniques n’ont pourtant jamais été investiguées avant l’apparition de la maladie chez une population à haut risque génétique de psychose (HRG). Or, leur étude permettrait de voir si les déficits en mémoire de source de même que le vécu d’expériences hallucinatoires sont associés à l’apparition de la psychose ou s’ils en précèdent l’émergence, constituant alors des indicateurs précoces de pathologie. Afin d’étudier cette question, trois principaux objectifs ont été poursuivis par la présente thèse : 1) caractériser le fonctionnement de la mémoire de source chez une population HRG afin d’observer si une atteinte de ce processus précède l’apparition de la maladie, 2) évaluer si des manifestations sous-cliniques de symptômes psychotiques, soit les expériences hallucinatoires, sont identifiables chez une population à risque et 3) investiguer si un lien est présent entre le fonctionnement en mémoire de source et la symptomatologie sous-clinique chez une population à risque, à l’instar de ce qui est documenté chez les patients. Les résultats de la thèse ont permis de démontrer que les HRG présentent une atteinte de la mémoire de source ciblée à l’attribution du contexte temporel des souvenirs, ainsi que des distorsions mnésiques qui se manifestent par une fragmentation des souvenirs et par une défaillance de la métacognition en mémoire. Il a également été observé que les expériences hallucinatoires sous-cliniques étaient plus fréquentes chez les HRG. Des associations ont été documentées entre certaines distorsions en mémoire et la propension à halluciner. Ces résultats permettent d’identifier de nouveaux indicateurs cliniques et cognitifs du risque de développer une psychose et permettent de soulever des hypothèses liant l’attribution de la source interne-externe de l’information et le développement de la maladie. Les implications empiriques, théoriques, méthodologiques et cliniques de la thèse sont discutées.

Les technologies de l'information et de la télécommunication (TIC) pour la promotion de la santé sexuelle et reproductive (SSR) au sein des jeunes des Premières Nations du Québec : faisabilité et pistes d'intervention

La répartition des taux de prévalence des infections transmissibles sexuellement et par le sang (ITSS) et du VIH/SIDA au Canada présente de grandes inégalités entre les différents groupes socioculturels. Les Autochtones font partie des populations qui en payent le plus lourd tribut. Par rapport à cette situation, le plan directeur 2007-2017 de la commission de la santé et des services sociaux des Premières Nations du Québec et du Labrador (CSSSPNQL) identifie clairement le VIH/SIDA comme une problématique prioritaire de santé. La stratégie autochtone sur le VIH/SIDA estime que pour être efficaces, les interventions visant la prévention du VIH/SIDA doivent cibler divers groupes, au nombre desquels la jeunesse autochtone est une cible particulière. En ce sens, la familiarité des jeunes générations avec la technologie positionne l’utilisation des technologies de l’information et de la communication (TIC) comme une avenue fortement prometteuse dans le domaine de la prévention du VIH/SIDA chez les adolescents et jeunes adultes. Nous avons réalisé une synthèse des connaissances dans ce domaine novateur suivant une méthodologie suggérée par la Collaboration Cochrane dans le but de documenter l’efficacité et les facteurs d’adoption des interventions utilisant les TIC pour la prévention des ITSS/VIH/SIDA et la promotion de la santé sexuelle et reproductive auprès des adolescents et jeunes adultes. Les résultats de cette revue systématique ont permis d’élaborer et de mener, en partenariat avec la CSSSPNQL, un projet de recherche visant à évaluer la faisabilité de telles interventions au sein des adolescents et jeunes adultes de communautés des Premières Nations (PN) du Québec. En complément à cette étude de faisabilité et dans le but de formuler des recommandations en vue de la conception d’interventions utilisant les TIC et fondées autant sur les données probantes que sur les réalités des jeunes des PN, nous avons entrepris une dernière étude visant à identifier les facteurs sous-jacents du port du condom chez les 13-18 ans de communautés des Premières Nations du Québec. Nous avons discuté, dans la présente thèse, les résultats de ces études ainsi que divers enjeux du partenariat de recherche avec les parties prenantes des PN ayant participé à notre projet. Les implications pratiques de nos résultats, en matière de recherche et d’intervention, sont à discuter avec notre principale partenaire, la CSSSPNQL, afin d’en optimiser les retombées pour les populations des PN.

Évaluation des effets d'un programme d'éveil sensoriel au goût sur la reconnaissance d'aliments, les attitudes et le comportement alimentaire d'enfants dans la région de Sherbrooke

Manger est un geste davantage relié aux sensations plutôt qu’aux cognitions. Les ateliers Les aventuriers du goût constituent l’objet de cette évaluation qui cible les enfants âgés de 5 à 7 ans en milieu scolaire dans la région de Sherbrooke. Les objectifs de l’étude sont de décrire 1) les effets des ateliers sur la reconnaissance des aliments, l’envie de goûter et le comportement alimentaire quant à la diversité du choix alimentaire, et de décrire 2) le comportement alimentaire des enfants tel que perçu par leurs parents. Un devis mixte d’évaluation comportant des observations faites avant et après les ateliers avec groupe témoin a été utilisé. Il en ressort que les ateliers ont favorisé la reconnaissance des aliments et l’attitude envers l’envie de goûter à de nouveaux aliments. L’éveil sensoriel au goût semble une avenue prometteuse pour favoriser la reconnaissance d’aliments, encourager la diversité ainsi que l’acquisition de saines habitudes alimentaires.

Conception, développement et validation expérimentale d’une boussole haptique

Ce mémoire présente la conception, le contrôle et la validation expérimentale d’une boussole haptique servant à diriger les utilisateurs aux prises avec une déficience visuelle, et ce, dans tous les environnements. La revue de littérature décrit le besoin pour un guidage haptique et permet de mettre en perspective cette technologie dans le marché actuel. La boussole proposée utilise le principe de couples asymétriques. Son design est basé sur une architecture de moteur à entraînement direct et un contrôle en boucle ouverte étalonné au préalable. Cette conception permet d’atteindre une vaste plage de fréquences pour la rétroaction haptique. Les propriétés mécaniques de l’assemblage sont évaluées. Puis, l’étalonnage des couples permet d’assurer que le contrôle en boucle ouverte produit des couples avec une précision suffisante. Un premier test avec des utilisateurs a permis d’identifier que les paramètres de fréquence entre 5 et 15 Hz combinés avec des couples au-delà de 40 mNm permettent d’atteindre une efficacité intéressante pour la tâche. L’expérience suivante démontre qu’utiliser une rétroaction haptique proportionnelle à l’erreur d’orientation améliore significativement les performances. Le concept est ensuite éprouvé avec dix-neuf sujets qui doivent se diriger sur un parcours avec l’aide seule de cette boussole haptique. Les résultats montrent que tous les sujets ont réussi à rencontrer tous les objectifs de la route, tout en maintenant des déviations latérales relativement faibles (0:39 m en moyenne). Les performances obtenues et les impressions des utilisateurs sont prometteuses et plaident en faveur de ce dispositif. Pour terminer, un modèle simplifié du comportement d’un individu pour la tâche d’orientation est développé et démontre l’importance de la personnalisation de l’appareil. Ce modèle est ensuite utilisé pour mettre en valeur la stratégie d’horizon défilant pour le placement de la cible intermédiaire actuelle dans un parcours sur une longue distance.

Rôle des cellules myéloïdes dans des modèles murins de la neuroinflammation

L’inflammation du système nerveux central (SNC), appelée neuroinflammation, est un aspect inséparable des maladies neurodégénératives chroniques comme la sclérose en plaques (SEP) et la maladie d’Alzheimer (MA). La caractérisation de la signature moléculaire spécifique à chaque population cellulaire dans des pathologies distinctes va aboutir à la compréhension et donc au contrôle de la neuroinflammation. Le présent ouvrage a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’action de deux types cellulaires myéloïdes, la microglie et les neutrophiles, au cours des affections neuroinflammatoires du SNC. Ainsi, le premier objectif a été de comprendre le rôle des cytokines IL-36 dans la neuroinflammation établie au cours de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans une seconde partie, l’objectif a été d’explorer l’action du GPR84, un récepteur couplé à la protéine G spécifique à la microglie dans le SNC, lors de l’altération des fonctions cérébrales dans un modèle de souris transgénique de la MA. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation IL-36/IL36R est augmentée dans trois modèles différents de l’EAE, mais ne contribue pas au développement ni à la progression de la pathologie. En utilisant l’approche de cytométrie en flux nous identifions les neutrophiles comme la source majeure de l’IL-36γ. De plus, nous démontrons que la microglie exprime l’IL-36R et sa stimulation par l’IL-36γ conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans un second temps, nous caractérisons l’augmentation de l’expression du GPR84 par la microglie dans le modèle murin de la MA APP/PS1. Ainsi, le croisement de ces souris avec des souris déficientes en GPR84 diminue l’activation et le recrutement de la microglie autour des plaques d’amyloïde-β et accélère le déclin cognitif. Nos études impliquent le GPR84 comme un acteur important dans le maintien de l’homéostasie neuronale puisque son absence favorise la dégénérescence des dendrites dans le cerveau. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent de nouveaux éléments qui peuvent contribuer au développement des thérapies qui ciblent les cellules myéloïdes dans diverses pathologies du SNC. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour élucider le rôle de l’IL-36γ dans des maladies neurodégénératives. Enfin, pour une première fois, nous présentons un modèle murin permettant d’identifier le(s) ligand(s) endogène(s) du GPR84, une cible thérapeutique potentielle pour la prévention et/ou le traitement de la MA.

miRNAs as therapeutic agents in neurodegeneration, a pilot study

L’échec des différents essais cliniques souligne la nécessité de développer des nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer (MA), la cause la plus commune de démence. Les microARNs (miARNs) sont les ARNs non-codants les plus étudiés et ils jouent un rôle important dans la modulation de l’expression des gènes et de multiples voies de signalisation. Des études antérieures, dont celles de mon laboratoire d’accueil, ont permis de développer l’hypothèse que certains membres de la famille miR-15/107 (c.-à-d. miR-15ab, miR-16, miR-195, miR-424, and miR-497) pourraient être utilisés comme agents thérapeutiques dans MA. En effet, cette famille avait le potentiel de réguler de multiples gènes associés à MA, tels que la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), la β-secrétase (BACE1), et la protéine Tau. Tel que démontré dans ce projet de thèse, j’ai choisi miR-16 comme cible thérapeutique potentielle pour MA parmi tous les membres de la famille. L’essai luciférase dans ce projet confirme que miR-16 peut réguler simultanément APP et BACE1, directement par une interaction avec la région non-codante en 3’ de l’ARNm). Notamment, nous observons aussi une réduction de la production des peptides amyloïdes et de la phosphorylation de Tau après une augmentation de miR-16 en cellule. J’ai ensuite validé mes résultats in vivo dans la souris en utilisant une méthode de livraison de miR-16 via une pompe osmotique implanté dans le cerveau. Dans ce cas, l’expression des protéines d’intérêts (APP, BACE1, Tau) a été mesurée par immunobuvardage et PCR à temps réel. Après validation, ces résultats ont été complémentés par une étude protéomique (iTRAQ) du tronc cérébral et de l’hippocampe, deux régions associées à la maladie. Ces données m’ont permis d’identifier d’autres protéines régulées par miR-16 in vivo, incluant α-Synucléine, Transferrine receptor1, et SRm300. Une autre observation intéressante : les voies régulées par miR-16 in vivo sont directement en lien avec le stress oxydatif et la neurodégénération. En résumé, ce travail démontre l’efficacité et la faisabilité d’utiliser un miARN comme outil thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. Ces résultats rentrent dans un cadre plus vaste de découvrir de nouvelles cibles pour MA, et en particulier la forme sporadique de la maladie qui représente plus de 95% de tous les cas. Évidemment, la découverte d’une molécule pouvant cibler simultanément les deux pathologies de la maladie (plaques amyloïdes et hyper phosphorylation de tau) est nouvelle et intéressante, et ce domaine de recherche ouvre la porte aux autres petits ARNs non-codants dans MA et les maladies neurodégénératives connexes.

The role of metalinguistic awareness and of L2 proficiency in positive lexical transfer from English (L2) to German (L3) by French-speaking Quebeckers

Il a été avancé que des apprenants expérimentés développeraient des niveaux élevés de conscience métalinguistique (MLA), ce qui leur faciliterait l’apprentissage de langues subséquentes (p.ex., Singleton & Aronin, 2007). De plus, des chercheurs dans le domaine de l’acquisition des langues tierces insistent sur les influences positives qu’exercent les langues précédemment apprises sur l’apprentissage formel d’une langue étrangère (p.ex., Cenoz & Gorter, 2015), et proposent de délaisser le regard traditionnel qui mettait l’accent sur l’interférence à l’origine des erreurs des apprenants pour opter pour une vision plus large et positive de l’interaction entre les langues. Il a été démontré que la similarité typologique ainsi que la compétence dans la langue source influence tous les types de transfert (p.ex., Ringbom, 1987, 2007). Cependant, le défi méthodologique de déterminer, à la fois l’usage pertinent d’une langue cible en tant que résultat d’une influence translinguistique (p.ex., Falk & Bardel, 2010) et d’établir le rôle crucial de la MLA dans l’activation consciente de mots ou de constructions reliés à travers différentes langues, demeure. La présente étude avait pour but de relever ce double défi en faisant appel à des protocoles oraux (TAPs) pour examiner le transfert positif de l’anglais (L2) vers l’allemand (L3) chez des Québécois francophones après cinq semaines d’enseignement formel de la L3. Les participants ont été soumis à une tâche de traduction développée aux fins de la présente étude. Les 42 items ont été sélectionnés sur la base de jugements de similarité et d’imagibilité ainsi que de fréquence des mots provenant d’une étude de cognats allemands-anglais (Friel & Kennison, 2001). Les participants devaient réfléchir à voix haute pendant qu’ils traduisaient des mots inconnus de l’allemand (L3) vers le français (L1). Le transfert positif a été opérationnalisé par des traductions correctes qui étaient basées sur un cognat anglais. La MLA a été mesurée par le biais du THAM (Test d’habiletés métalinguistiques) (Pinto & El Euch, 2015) ainsi que par l’analyse des TAPs. Les niveaux de compétence en anglais ont été établis sur la base du Michigan Test (Corrigan et al., 1979), tandis que les niveaux d’exposition ainsi que l’intérêt envers la langue et la culture allemandes ont été mesurés à l’aide d’un questionnaire. Une analyse fine des TAPs a révélé de la variabilité inter- et intra-individuelle dans l’activation consciente du vocabulaire en L2, tout en permettant l’identification de niveaux distincts de prise de conscience. Deux modèles indépendants de régressions logistiques ont permis d’identifier les deux dimensions de MLA comme prédicteurs de transfert positif. Le premier modèle, dans lequel le THAM était la mesure exclusive de MLA, a déterminé cette dimension réflexive comme principal prédicteur, suivie de la compétence en anglais, tandis qu’aucune des autres variables indépendantes pouvait prédire le transfert positif de l’anglais. Dans le second modèle, incluant le THAM ainsi que les TAPs comme mesures complémentaires de MLA, la dimension appliquée de MLA, telle que mesurée par les TAPs, était de loin le prédicteur principal, suivie de la dimension réflexive, telle que mesurée par le THAM, tandis que la compétence en anglais ne figurait plus parmi les facteurs ayant une influence significative sur la variable réponse. Bien que la verbalisation puisse avoir influencé la performance dans une certaine mesure, nos observations mettent en évidence la contribution précieuse de données introspectives comme complément aux résultats basés sur des caractéristiques purement linguistiques du transfert. Nos analyses soulignent la complexité des processus métalinguistiques et des stratégies individuelles, ce qui reflète une perspective dynamique du multilinguisme (p.ex., Jessner, 2008).

Découverte de nouveaux marqueurs pharmacogénomiques de la maladie du greffon contre l'hôte en transplantation de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d’immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe.

Novel inhibitors of the tRNA-dependent amidotransferase of "Helicobacter pylori": Peptides generated by phage display and dipeptide-like compounds

Cette thèse présente la découverte de nouveaux inhibiteurs de l’amidotransférase ARNt-dépendante (AdT), et résume les connaissances récentes sur la biosynthèse du Gln-ARNtGln et de l’Asn-ARNtAsn par la voie indirecte chez la bactérie Helicobacter pylori. Dans le cytoplasme des eucaryotes, vingt acides aminés sont liés à leur ARNt correspondant par vingt aminoacyl-ARNt synthétases (aaRSs). Ces enzymes sont très spécifiques, et leur fonction est importante pour le décodage correct du code génétique. Cependant, la plupart des bactéries, dont H. pylori, sont dépourvues d’asparaginyl-ARNt synthétase et/ou de glutaminyl-ARNt synthétase. Pour former le Gln-ARNtGln, H. pylori utilise une GluRS noncanonique nommée GluRS2 qui glutamyle spécifiquement l’ARNtGln ; ensuite, une AdT trimérique, la GatCAB corrige le Glu-ARNtGln mésapparié en le transamidant pour former le Gln-ARNtGln, qui lira correctement les codons glutamine pendant la biosynthèse des protéines sur les ribosomes. La formation de l’Asn-ARNtAsn est similaire à celle du Gln-ARNtGln, et utilise la même GatCAB et une AspRS non-discriminatrice. Depuis des années 2000, la GatCAB est considérée comme une cible prometteuse pour le développement de nouveaux antibiotiques, puisqu’elle est absente du cytoplasme de l’être humain, et qu’elle est encodée dans le génome de plusieurs bactéries pathogènes. Dans le chapitre 3, nous présentons la découverte par la technique du « phage display » de peptides cycliques riches en tryptophane et en proline, et qui inhibent l’activité de la GatCAB de H. pylori. Les peptides P10 (CMPVWKPDC) et P9 (CSAHNWPNC) inhibent cette enzyme de façon compétitive par rapport au substrat Glu-ARNtGln. Leur constante d’inhibition (Ki) est 126 μM pour P10, et 392 μM pour P9. Des modèles moléculaires ont montré qu’ils lient le site actif de la réaction de transmidation catalysée par la GatCAB, grâce à la formation d’une interaction π-π entre le résidu Trp de ces peptides et le résidu Tyr81 de la sous-unité GatB, comme fait le A76 3’-terminal de l’ARNt. Dans une autre étude concernant des petits composés contenant un groupe sulfone, et qui mimiquent l’intermédiaire de la réaction de transamidation, nous avons identifié des composés qui inhibent la GatCAB de H. pylori de façon compétitive par rapport au substrat Glu-ARNtGln. Cinq fois plus petits que les peptides cycliques mentionnés plus haut, ces composés inhibent l’activité de la GatCAB avec des Ki de 139 μM pour le composé 7, et de 214 μM pour le composé 4. Ces inhibiteurs de GatCAB pourraient être utiles pour des études mécanistiques, et pourraient être des molécules de base pour le développement de nouvelles classes d’antibiotiques contre des infections causées par H. pylori.

La promotion de la saine alimentation chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel

L’objectif général de la thèse est d’identifier des moyens novateurs afin de promouvoir la saine alimentation, soit la consommation de fruits et légumes, chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel. L’Intervention Mapping a servi de cadre pour planifier les étapes nécessaires au développement de l’intervention. Pour atteindre l’objectif de la thèse, quatre projets de recherche distincts, mais complémentaires ont été réalisés. Le premier projet de recherche impliquait d’effectuer une revue systématique sur la validation des mesures auto-déclarées de l’alimentation durant la grossesse. L’objectif était de recenser les méthodes utilisées pour mesurer l’alimentation durant la grossesse et de vérifier leurs qualités psychométriques pour identifier les outils à privilégier pour évaluer l’alimentation des femmes enceintes. L’objectif du deuxième projet de recherche était de valider un court questionnaire sur la consommation de fruits et légumes chez des femmes enceintes. Le troisième projet était une recherche formative dont l’objectif était de développer le contenu d’un questionnaire utilisant l’activation des intentions pour favoriser la consommation de fruits et légumes chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel. L’objectif du quatrième projet de recherche était d’évaluer l’efficacité d’une intervention de type activation des intentions comparativement à un groupe contrôle utilisant l’effet question-comportement pour promouvoir la consommation de fruits et légumes chez des femmes en âge de procréer (18 à 44 ans) à risque de développer du diabète gestationnel. Il s’est avéré que l’activation des intentions et l’effet question-comportement sont des techniques efficaces pour augmenter la consommation de légumes chez des femmes en âge de procréer à risque de développer du diabète gestationnel. Ce résultat suggère que ces deux techniques peuvent être utilisées pour favoriser une alimentation saine avant le début de la grossesse afin de diminuer le risque de développer du diabète gestationnel ou du diabète de type 2 et ainsi assurer la santé de la femme et celle de son enfant. Bref, les quatre projets de recherche de la thèse ont permis de développer une intervention qui utilisait un outil validé pour mesurer la consommation de fruits et légumes, qui répondait aux besoins de la population cible et qui fut efficace pour promouvoir la saine alimentation chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel.