Adhésion au traitement antidiabétique oral chez les adultes atteints de diabète de type 2 : déterminants et interventions visant à l'améliorer

Introduction : Le diabète de type 2 est une maladie évolutive débilitante et souvent mortelle qui atteint de plus en plus de personnes dans le monde. Le traitement antidiabétique non-insulinique (TADNI) notamment le traitement antidiabétique oral (TADO) est le plus fréquemment utilisé chez les adultes atteints de cette maladie. Toutefois, plusieurs de ces personnes ne prennent pas leur TADO tel que prescrit posant ainsi la problématique d’une adhésion sous-optimale. Ceci entraîne des conséquences néfastes aussi bien pour les patients que pour la société dans laquelle ils vivent. Il serait donc pertinent d’identifier des pistes de solution à cette problématique. Objectifs : Trois objectifs de recherche ont été étudiés : 1) Explorer la capacité de la théorie du comportement planifié (TCP) à prédire l’adhésion future au TADNI chez les adultes atteints de diabète de type 2, 2) Évaluer l’efficacité globale des interventions visant à améliorer l’adhésion au TADO chez les adultes atteints de diabète de type 2 et étudier l’influence des techniques de changement de comportement sur cette efficacité globale, et 3) Évaluer l’efficacité globale de l’entretien motivationnel sur l’adhésion au traitement médicamenteux chez les adultes atteints de maladie chronique et étudier l’influence des caractéristiques de cette intervention sur son efficacité globale. Méthodes : Pour l’objectif 1 : Il s’agissait d’une enquête web, suivie d’une évaluation de l’adhésion au TADNI sur une période de 30 jours, chez des adultes atteints de diabète de type 2, membres de Diabète Québec. L’enquête consistait à la complétion d’un questionnaire auto-administré incluant les variables de la TCP (intention, contrôle comportemental perçu et attitude) ainsi que d’autres variables dites «externes». Les informations relatives au calcul de l’adhésion provenaient des dossiers de pharmacie des participants transmis via la plateforme ReMed. Une régression linéaire multivariée a été utilisée pour estimer la mesure d’association entre l’intention et l’adhésion future au TADNI ainsi que l’interaction entre l’adhésion passée et l’intention. Pour répondre aux objectifs 2 et 3, deux revues systématiques et méta-analyses ont été effectuées et rapportées selon les lignes directrices de PRISMA. Un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour estimer l’efficacité globale (g d’Hedges) des interventions et son intervalle de confiance à 95 % (IC95%) dans chacune des revues. Nous avons également quantifié l’hétérogénéité (I2 d’Higgins) entre les études, et avons fait des analyses de sous-groupe et des analyses de sensibilité. Résultats : Objectif 1 : Il y avait une interaction statistiquement significative entre l’adhésion passée et l’intention (valeur-p= 0,03). L’intention n’était pas statistiquement associée à l’adhésion future au TADNI, mais son effet était plus fort chez les non-adhérents que chez les adhérents avant l’enquête web. En revanche, l’intention était principalement prédite par le contrôle comportemental perçu à la fois chez les adhérents [β= 0,90, IC95%= (0,80; 1,00)] et chez les non-adhérents passés [β= 0,76, IC95%= (0,56; 0,97)]. Objectif 2 : L’efficacité globale des interventions sur l’adhésion au TADO était de 0,21 [IC95%= (-0,05; 0,47); I2= 82 %]. L’efficacité globale des interventions dans lesquelles les intervenants aidaient les patients et/ou les cliniciens à être proactifs dans la gestion des effets indésirables était de 0,64 [IC95%= (0,31; 0,96); I2= 56 %]. Objectif 3 : L’efficacité globale des interventions (basées sur l’entretien motivationnel) sur l’adhésion au traitement médicamenteux était de 0,12 [IC95%= (0,05; 0,20); I2= 1 %. Les interventions basées uniquement sur l’entretien motivationnel [β= 0,18, IC95%= (0,00; 0,36)] et celles dans lesquelles les intervenants ont été coachés [β= 0,47, IC95%= (0,03; 0,90)] étaient les plus efficaces. Aussi, les interventions administrées en face-à-face étaient plus efficaces que celles administrées par téléphone [β= 0,27, IC95%=(0,04; 0,50)]. Conclusion : Il existe un écart entre l’intention et l’adhésion future au TADNI, qui est partiellement expliqué par le niveau d’adhésion passée. Toutefois, il n’y avait pas assez de puissance statistique pour démontrer une association statistiquement significative entre l’intention et l’adhésion future chez les non-adhérents passés. D’un autre côté, quelques solutions au problème de l’adhésion sous-optimale au TADO ont été identifiées. En effet, le fait d’aider les patients et/ou les cliniciens à être proactifs dans la gestion des effets indésirables contribue efficacement à l’amélioration de l’adhésion au TADO chez les adultes atteints de diabète de type 2. Aussi, les interventions basées sur l’entretien motivationnel améliorent efficacement l’adhésion au traitement médicamenteux chez les adultes atteints de maladie chronique. L’entretien motivationnel pourrait donc être utilisé comme un outil clinique pour soutenir les patients dans l’autogestion de leur TADO.

Habitudes alimentaires et apports nutritionnels chez les personnes présentant une dystrophie myotonique de type 1

L’objectif de cette étude était de décrire les habitudes alimentaires et les apports nutritionnels des patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1). Au total, 32 femmes et 20 hommes souffrant de DM1 et suivis à la Clinique des maladies neuromusculaires de Jonquière, ont complété un journal alimentaire de 3 jours non consécutifs (2 jours de semaine et 1 jour de fin de semaine). Parmi ces patients, 13,5 % étaient en sous-poids alors que 51,9 % présentaient de l’embonpoint ou de l’obésité. Les apports moyens en lipides et en glucides ne respectaient pas l’étendue des valeurs acceptables pour ces macronutriments. Les apports moyens étaient également insuffisants pour la majorité des micronutriments. Finalement, la consommation d’aliments des quatre groupes du Guide alimentaire canadien était inférieure aux recommandations. Les résultats démontrent qu’une proportion importante des patients avec DM1 présente une alimentation inadéquate.

Déterminants qui favorisent ou non l’autogestion du diabète de type 2 chez les personnes souffrant de cette maladie en Haïti

Cette étude exploratoire menée à Mirebalais (Haïti) vise à mieux comprendre les stratégies d’autogestion utilisées par les personnes diabétiques vivant dans cette commune. Nous nous sommes basés sur le modèle de la triade desease / illness / sickness décrit par Kleinman et al. (1978) et Young (1982) pour appréhender l’adaptation des personnes diabétiques dans leur environnement social et familial. Treize entrevues individuelles semi-structurées de diabétiques ont été réalisées. Les personnes qui arrivent à mieux vivre avec le diabète sont celles qui ont combiné les recommandations médicales, le savoir populaire et leur contexte de vie. Les résultats de cette étude peuvent être utilisés comme piste d’intervention dans des programmes entourant la prévention des complications de la maladie et l’amélioration des conditions de vie des diabétiques.

Design et synthèse d’inhibiteurs d’une ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase de type 1 (ENPP1) et leur activité anticancéreuse

La calcification de la valve aortique (CVA) est une maladie cardiovasculaire de plus en plus répandue, particulièrement en Amérique du Nord. Elle cause le rétrécissement de la valve aortique et le seul traitement actuellement disponible est le remplacement chirurgical. Des études menées par le Dr Patrick Mathieu (Institut de Cardiologie et de Pneumologie de Québec) ont montré qu’une surexpression d’une ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase de type 1 (ENPP1) est à l’origine de cette sténose. Une solution à cette maladie serait donc de trouver un inhibiteur d’ENPP1. Inspirées des travaux du groupe de Pfizer visant ENPP1 pour le traitement de la chondrocalcinose articulaire et l’ostéoarthrite, quelques familles d’inhibiteurs de type quinazoline-4-pipéridine sulfamides (QPS) ont été synthétisés et testées in vitro. Une étude en modélisation moléculaire sur le site potentiel de liaison des inhibiteurs sur ENPP1 est en cours, en collaboration avec le Pr Patrick Lagüe (Université Laval, Département de biochimie, microbiologie et bio-informatique) et son équipe pour optimiser le design de la structure des composés. Les composés d’une des familles, les QPS-pyrimidine, ont été testés in vitro sur quelques lignées cellulaires cancéreuses (HT-1080, HT-29, M21 et MCF-7) pour mesurer leur activité antiproliférative. Ces composés ont une inhibition de croissance médiane (IC50) de l’ordre du micromolaire et représentent donc un point de départ intéressant pour la mise au point de nouveaux traitements anticancéreux.

Développement d’un dispositif d’extrusion tridimensionnelle de sucre vitrifié pour la production de réseaux fluidiques complexes par moulage rapide

L’objectif du vaste projet de recherche dans lequel s’inscrit ce mémoire est de guérir le diabète de type 1 en fabriquant un pancréas bioartificiel vascularisé contenant des cellules bêta (i.e. les cellules sécrétant l’insuline). Ce dispositif permettrait de rendre aux personnes atteintes par le diabète de type 1 la capacité de sécréter par elles-mêmes de l’insuline et de réguler leur glycémie. La vascularisation est actuellement un enjeu de taille dans le domaine du génie tissulaire. La plupart des tissus incorporant des cellules générées par le génie tissulaire sont actuellement fortement limités en épaisseur faute d’être vascularisés adéquatement. Pour les tissus dont l’épaisseur dépasse 400 μm, la vascularisation est nécessaire à la survie de la plupart des cellules qui autrement souffriraient d’hypoxie, les empêchant ainsi d’accomplir leurs fonctions [1]. Ce mémoire présente le développement et la mise en service d’un dispositif d’extrusion tridimensionnelle de sucre vitrifié pour la vascularisation d’un pancréas bioartificiel. Ce dispositif a été développé au laboratoire de recherche sur les procédés d’impression 3D ainsi qu’au bureau de design du département de génie mécanique de l’Université Laval. Grâce à cette technique d’impression 3D novatrice et à la caractérisation du procédé, il est maintenant possible de produire rapidement et avec précision des structures temporaires en sucre vitrifié pour la fabrication de réseaux vasculaires tridimensionnels complexes. Les structures temporaires peuvent, après leur production, être utilisées pour réaliser le moulage rapide de constructions vascularisées avec des matériaux tels que du polydiméthylsiloxane (PDMS) ou des hydrogels chargés de cellules biologiques. De par la nature du matériel utilisé, les moules temporaires peuvent être facilement et rapidement dissous dans une solution aqueuse et laisser place à un réseau de canaux creux sans créer de rejets toxiques, ce qui représente un avantage majeur dans un contexte de bio-ingénierie.

Caractérisation des inhibiteurs de DCIR, une lectine de type C participant à la transmission du VIH-1

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 provoque une infection définitive de l’organisme. Il entraine une déroute du système immunitaire depuis la primo-infection occasionnant ainsi, une déplétion massive des lymphocytes T CD4 (LTCD4). Le DCIR (Dendritic Cell Immuno Receptor) qui constitue le socle de notre travail, est une lectine de type C. Il est exprimé sur les cellules myéloïdes comme les cellules dendritiques mais aussi sur les cellules B, les LTCD4 infectés par le VIH-1 et apoptotiques ainsi que sur les LTCD4 polarisés en Th17. Il constitue un facteur d’attachement et d’internalisation du virus dans la cellule dendritique. Il permet son transfert aux LTCD4 dans les organes lymphoïdes secondaires, jouant ainsi un rôle dans la pathogenèse associée au VIH-1. En plus, le DCIR assure la régulation négative de la réponse cellulaire, favorisant ainsi la propagation et la réplication du virus au détriment de la réponse immunitaire contre le VIH-1. Le rôle que joue le DCIR est dépendant du sentier de signalisation induit à la suite de la phosphorylation des résidus tyrosine de son motif ITIM. Le blocage de DCIR par des inhibiteurs spécifiques pourrait empêcher cette phosphorylation et réduire l’attachement, l’internalisation et le transfert du virus. Nous avons montré que la stimulation des cellules dendritiques et des LTCD4 polarisés en Th17 avec un anticorps anti-DCIR générait un patron de phosphorylation des résidus tyrosine des protéines. De plus, les inhibiteurs de la portion extracellulaire du DCIR inhibent cette activation. Afin de développer une mesure plus directe de l’interaction de DCIR avec ces inhibiteurs, nous avons purifié le DCIR à partir des cellules Raji-CD4-DCIR. En conclusion, ce projet de maitrise montre que l’activation directe de DCIR peut être renversée par des inhibiteurs montrant ainsi leurs spécificités. De plus, le profil d’activation de DCIR est spécifique pour chaque type cellulaire. A long terme, l’inactivation de DCIR par des inhibiteurs efficaces pourrait être une stratégie thérapeutique capable d’inhiber l’infection et de préserver une réponse immunitaire efficace.

Analyse du profil d’expression de la protéine pro-apoptotique Dap-3 dans les vésicules extracellulaires produites dans le contexte de l’infection au VIH-1

L’immunopathogenèse de l’infection au VIH-1 est principalement causée par la déplétion des LT CD4 (lymphocytes T-CD4). Cette mort des LT CD4 dépend de plusieurs facteurs comme la lyse des LT CD4 infectés et la présence de vésicules extracellulaires et d’exosomes libérées par les cellules dendritiques et les LT CD4 infectés au VIH-1. L’analyse protéomique des exosomes issus des cellules dendritiques mises en culture avec le VIH-1 a révélé la présence de molécules pro-apoptotiques comme le Dap-3 (Death Associated Protein 3). Nous avons proposé comme hypothèse que le Dap-3 puisse être contenu dans d’autres types de vésicules extracellulaires et que le Dap-3 vésiculaire contribue à la déplétion des LT CD4. Après avoir optimisé l’immunobuvardage avec l’anti-Dap-3, nous avons déterminé la présence de Dap-3 dans les vésicules extracellulaires issues des cellules RAJI-CD4-DCIR infectées au VIH-1. L’utilisation de gradients de vélocité nous a permis d’observer la présence de Dap-3 dans les fractions du gradient contenant les exosomes issus des cellules RAJI-CD4-DCIR infectées, mais également dans d’autres fractions du gradient de vélocité encore non caractérisées. Chez les patients, nous avons montré une hétérogénéité des vésicules extracellulaires dans les fractions du gradient de vélocité issues des plasmas des patients VIH-1+. Ces résultats indiquent la présence de plusieurs populations de vésicules extracellulaires séparées par la méthode du gradient de vélocité. Enfin, la transfection des cellules RAJI-CD4-DCIR et des cellules dendritiques a été mise au point avec les ARN anti-sens de Dap-3 afin de produire éventuellement des vésicules Dap-3 négatives. Ce projet de recherche aura permis de valider les outils nécessaires à la poursuite de l’étude du rôle de Dap-3 dans la pathogenèse de l’infection au VIH-1.