Étude de l’enzyme UGT2B28 et son rôle dans le cancer de la prostate

Contexte: L’inactivation des androgènes est majoritairement régulée par des enzymes du métabolisme de la famille des UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Ce procédé métabolique permet de contrôler la biodisponibilité des hormones stéroïdiennes systémiques et locales. Objectif : L’objectif était d’étudier la relation entre l’expression de l’enzyme UDP-glucuronosyltransferase 2B polypeptide 28 (UGT2B28), impliquée dans la biotransformation des hormones, avec les niveaux hormonaux circulants, et les caractéristiques clinico-pathologiques dans le cancer de la prostate (CaP). Conception et participants : Nous avons utilisé dans cette étude la technique d’immunohostochimie à grande échelle (tissue microarray) sur les tissus de 239 patients ayant un CaP localisé. L’étude des 51 patients additionnels ne possédant pas l’enzyme UGT2B28 dans leur génome, a été effectuée pour confirmer l’importance de cette enzyme sur les niveaux hormonaux circulants. Résultats : La surexpression de l’enzyme UGT2B28 a été associée à des niveaux d’antigène prostatique spécifique (APS) au diagnostic plus faibles, à un score de Gleason plus élevé, à des marges et statuts nodaux positifs, et fut associée de façon indépendante au risque de progression. La surexpression de l’enzyme fut également associée à des niveaux circulants de testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT) plus élevés. Les patients n’exprimant pas le gène UGT2B28 avaient des niveaux plus bas de T (19%), de DHT (17%), de métabolites glucuronidés (18-38%), et des niveaux plus élevés du précurseur surrénalien androsténédione (36%). Conclusion : L’enzyme UGT2B28 modifie les niveaux circulants de T et DHT, et sa surexpression est associée avec un CaP à plus haut grade. Notre étude a permis de découvrir un nouveau rôle d’UGT2B28, celui de régulateur de la stéroïdogenèse, et a souligné l’interconnexion entre les capacités de biotransformation hormonale des cellules cancéreuses, des niveaux hormonaux, des caractéristiques clinicopathologiques et du risque de progression.

Étude de l'expression des microARNs et des enzymes de synthèse des corticostéroïdes dans le développement pulmonaire

Le syndrome de détresse respiratoire du nouveau-né (SDR) est l’une des pathologies les plus fréquentes dont souffrent les bébés prématurés. Le SDR est causé par un déficit dans la synthèse du surfactant pulmonaire en raison de l’immaturité du poumon lors d’une naissance prématurée. Plusieurs éléments régulent le développement pulmonaire notamment les stéroïdes sexuels et les corticostéroïdes. Le sexe est aussi un élément régulateur du développement pulmonaire. En effet, les garçons sont plus atteints que les filles par le SDR. Ce dimorphisme sexuel est attribué aux androgènes. Le traitement anténatal aux glucocorticoïdes est prescrit aux femmes qui sont à risque d’accoucher prématurément. En effet, les corticostéroïdes favorisent la maturation pulmonaire anténatale. Également, il a été démontré que les microARNs sont primordiaux pour le développement pulmonaire. Ceci nous a conduit à étudier l’impact des androgènes sur le profil d’expression des microARNs lors de la transition du stade canaliculaire au stade sacculaire (jour gestationnel (JG)17.0 au JG18.0), période qui coïncide avec la montée de la synthèse et de la sécrétion du surfactant chez la souris. Tout d’abord, nous avons étudié la stabilité des gènes de normalisation (snoRNAs) afin de quantifier les microARNs par qPCR. Cette analyse a été effectuée avec 3 logiciels différents et sur plusieurs stades du développement notamment de la période pseudoglandulaire jusqu’au stade alvéolaire chez les deux sexes. On a identifié les meilleures combinaisons de gènes de normalisation les plus stables pour chaque stade du développement étudié ainsi que pour la période couvrant tous les stades étudiés. Ensuite nous avons analysé à GD17.0 et GD18.0 le profil d’expression des microARNs chez des fœtus mâles dont les mères ont été traitées au flutamide (anti-androgènes pure). Les résultats ont montré que 43 microARNs matures sont modulés par les androgènes à GD17.0 et 35 microARNs à GD18.0. Pour certains microARNs, nous avons identifié des cibles potentielles qui sont inversement modulées par les androgènes par rapport aux microARNs. Ces cibles sont impliquées dans plusieurs processus biologiques tels que le métabolisme des lipides et la prolifération cellulaire ainsi que dans des fonctions moléculaires tels que la liaison des facteurs de transcription. Des expériences de validation ont été effectuées par qPCR. Nos résultats ont montré que les androgènes régulent des processus qui peuvent être impliqués dans la maturation pulmonaire via la régulation des microARNs. En plus de l’intérêt porté aux androgènes dans la maturation pulmonaire, nous avons analysé l’expression d’enzymes de synthèse des corticostéroïdes dans le poumon fœtal humain. L’expression de l’enzyme 21-hydroxylase a été étudiée par qPCR et par immunobuvardage. Également la localisation de l’ARNm de cette enzyme clé de la synthèse des glucocorticoïdes, a été effectuée par hybridation in situ. L’ARNm de CYP21A2 a été détecté par qPCR dans les 34 échantillons analysés et dont les âges variaient entre 17 et 40 semaines de grossesse. Aucune corrélation, avec l’âge gestationnel ou le sexe, n’a été observée. Des niveaux significatifs de la protéine 21-hydroxylase ont été détectés dans nos échantillons. Nous avons investigué l’expression d’autres enzymes impliquées dans la voie de synthèse des glucocorticoïdes notamment CYP11B1, CYP11B2 et CYP17A1. Les ARNm des gènes CYP11B1, CYP11B2 n’ont pas été détectés dans nos échantillons, contrairement à CYP17A1 dont l’ARNm a été détecté dans tous nos tissus fœtaux analysés. La protéine de la 17α-hydroxylase a été détectée à de faibles niveaux. Nos résultats d’hybridation in situ ont montré que l’expression de CYP21A2 est localisée presqu’exclusivement dans l’épithélium pulmonaire distal. Nos résultats suggèrent que les produits de la 21-hydroxylase agiront via une action intracrine sur l’épithélium distal en activant le récepteur des glucocorticoïdes (GR). L’activation du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) ne semble pas dépendre de produits de la 21-hydroxylase en raison des quantités importantes d’aldostérone circulante.

Le blocage androgénique intermittent versus continu dans le traitement du cancer de la prostate

L’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait offrir plusieurs avantages dans le traitement du cancer de la prostate. Toutefois, ce mode d’administration demeure controversé. Nous avons donc effectué une revue systématique et méta-analyse d’essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie avec un seuil préétabli de 1,15 pour la borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC). Au total, 15 études étaient éligibles. Le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu avec un hazard ratio de 1,02 (IC à 95%: 0,93-1,11). Il y avait peu de différence entre les deux groupes pour la qualité de vie globale. Toutefois, plusieurs études ont rapporté une meilleure fonction physique et sexuelle avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent est une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la prostate.