Novel pharmacogenomic markers of irinotecan-induced severe toxicity in metastatic colorectal cancer patients

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p<0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p<0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique.

La cornée humaine, un modèle évitant la transformation tumorale induite par les rayons ultraviolets : étude comparant la fréquence d’induction de dommages à l’ADN, leur l’efficacité de réparation ainsi que la sensibilité à la mort cellulaire induite par les rayons ultraviolets entre la cornée et l’épiderme

Bien qu’ils soient exposés tous deux aux rayons ultraviolets (UVR) solaires, cette exposition génotoxique n’entraîne pas les mêmes conséquences dans l’oeil et la peau. Le rôle des rayons UV dans l’induction et la progression des cancers cutanés est bien démontré. Ces rayons génotoxiques sont absorbés par l’ADN. Ils y induisent ainsi des changements conformationnels pouvant mener à la formation de différents dommages. On retrouve de façon prédominante la liaison de pyrimidines adjacentes en dimères cyclobutyliques de pyrimidines (CPD). Ceux-ci causent les mutations signatures responsables des cancers de la peau induits par les UVR. Cependant, aucune évidence ne démontre l’existence de cancer induit par les UVR dans la cornée. Nous avons donc tenté de découvrir les mécanismes permettant à la cornée d’éviter la transformation tumorale induite par les UVR. L’irradiation d’yeux de lapins aux rayons UVB a permis de prouver la capacité de ces rayons à induire la formation de CPD, et ce, de la cornée jusqu’au cristallin. Par la suite, l’irradiation d’yeux humains aux trois types de rayons UV (UVA, B et C) a permis d’y établir leur patron d’induction de CPD. Nous avons ainsi démontré que l’épithélium cornéen est particulièrement sensible à l’induction de CPD, tous types de rayons UV confondus. Enfin, la comparaison de la quantité de dommages présents dans des échantillons de peaux et de cornées irradiées à la même dose d’UVB a permis de démontrer que l’épithélium cornéen est 3.4 fois plus sensible à l’induction de CPD que l’épiderme. Nous avons par la suite étudié les mécanismes de réponse à ce stress. L’analyse de la viabilité cellulaire à la suite d’irradiations à différentes doses d’UVB a révélé que les cellules de la cornée et de la peau ont la même sensibilité à la mort cellulaire induite par les UVR. Nous avons alors analysé la vitesse de réparation des dommages induits par les UVR. Nos résultats démontrent que les CPD sont réparés 4 fois plus rapidement dans les cellules de la cornée que de la peau. L’analyse des protéines de reconnaissance des dommages a révélé que les cellules de la cornée possèdent plus de protéines DDB2 que les cellules de la peau, et ce, surtout liées à la chromatine. Nous avons alors tenté d’identifier la cause de cette accumulation. Nos analyses révèlent que la cornée possède une moins grande quantité d’ARNm DDB2, mais que la demi-vie de la protéine y est plus longue. Enfin, nos résultats suggèrent que l’accumulation de DDB2 dans les cellules de la cornée est entre autres due à une demi-vie plus longue de la protéine. Cette forte présence de DDB2 dans les cellules de la cornée permettrait un meilleur balayage de l’ADN, faciliterait de ce fait la détection de CPD ainsi que leur réparation et contribuerait donc à la capacité de la cornée à éviter la transformation tumorale induite par les UVR.

Développement d’un cosmopolitisme: L’expérience des étudiants participant à un programme de mobilité de l’Université Laval

Cette thèse s’intéresse à la manière dont des étudiants de l’Université Laval, à Québec, engagés dans différents programmes de mobilité pendant leur formation, donnent un sens à leur expérience et, ainsi, permettent pour une majorité d’entre eux l’émergence d’un cosmopolitisme. J’explore ces expériences de mobilité en plaçant l’étudiant au centre de ma réflexion. Ceci m’amène à analyser le sens profond de leur récit, dans le contexte de l’éducation supérieure et des enjeux de l’éducation au XXIe siècle. Mon analyse débouche sur trois parcours types d’étudiants, qui peuvent servir de guide pour faire émerger une pratique cosmopolite. À la suite d’une enquête ethnologique, j’ai analysé les données découlant de plus de 80 entrevues menées auprès de 53 étudiants inscrits dans une quarantaine de programmes d’études des trois cycles universitaires et ayant participé à l’un des dix programmes de mobilité offerts par le Bureau international. Un groupe de discussion a permis de compléter ces données et de valider un premier examen des diverses politiques en internationalisation de la formation (UNESCO, BCEI, MELS, UL) qui m’ont aidée à comprendre et à problématiser les données de la mobilité étudiante. Mon analyse s’appuie sur deux champs théoriques : d’une part, elle interpelle la théorie de la structuration d’Anthony Giddens (1987) et s’intéresse aux motivations, aux positionnements et à la capacité réflexive qui débouchent sur les interprétations qui structurent les pratiques liées à ces séjours. D’autre part, elle s’ancre dans une conceptualisation du cosmopolitisme proposée par Ulf Hannerz (2010). J’ai ainsi adopté une approche contemporaine du phénomène dans le cadre des études supérieures et construit les trois parcours types basés sur une approche anthropologique de la réflexivité de l’acteur en situation, en tenant compte de la complexité des expériences et des cheminements vécus lors d’une pratique de mobilité. Cette étude s’inscrit dans une anthropologie du chez-soi, et explore ainsi de nouveaux sentiers de recherche à considérer pour mieux saisir la construction du cosmopolitisme contemporain.