19 resultados para Cibles transcriptionnelles


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La présente thèse porte sur les enjeux de la progression dans la formation doctorale en sciences de l’humain et du social (SHS). Dans la plupart des pays occidentaux, les administrations universitaires se disent préoccupées par les délais d’achèvement et les faibles taux de diplomation au doctorat. S’il est admis que les aptitudes intellectuelles ne suffisent pas pour progresser dans les études doctorales, les recherches menées jusqu’ici montrent que les modalités de la formation, ainsi que le milieu et le contexte d’études dans lesquels celle-ci s’inscrit ont des répercussions sur l’expérience doctorale. Peu d’études portent toutefois sur la façon dont l’interaction de facteurs individuels et structurels peut affecter la progression dans ce processus de formation. En nous appuyant sur la théorie de la structuration de Giddens (2005), nous postulons dès lors que certaines valeurs, traditions et pratiques propres au monde académique – perpétuées, volontairement ou non, par les acteurs universitaires – peuvent nuire à la progression des doctorant-e-s. Afin d’examiner la question, une étude de cas instrumentale à visée compréhensive (Stake, 1994) a été réalisée. Six facultés des SHS d’une université canadienne ont été ciblées pour constituer le cas à l’étude. Outre l’analyse d’un ensemble de documents institutionnels relatif à la formation doctorale dans le contexte étudié, 36 doctorant-e-s issus de 19 disciplines ainsi que quatorze professeur-e-s et cinq administrateurs universitaires (directions de programmes/doyens/vices-doyens) ont été rencontrés dans le cadre d’entretiens semi-directifs. Nos résultats ont dans un premier temps permis de tracer un portrait descriptif détaillé du cas à l’étude. Les particularités de l’organisation formelle et tacite de la formation doctorale en SHS dans le contexte étudié ainsi que les défis qu’elle sous-tend ont été circonscrits, de même que les stratégies à privilégier – du point de vue des participant-e-s – pour progresser dans la formation. Dans un deuxième temps, il a été possible de montrer, d’une part, que c’est bien à la jonction de facteurs individuels et structurels que se situe la problématique de la progression dans la formation doctorale en SHS et des faibles taux de diplomation qui la caractérisent. D’autre part, la portée systémique d’une telle problématique a été mise au jour : à travers leurs choix, leurs attitudes et leurs pratiques, les acteurs universitaires contribuent à la reproduction de façon de faire et de penser « attendues » ou « admises » dans leur milieu, dont certaines ont le potentiel de nuire à la progression dans la formation doctorale.

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La malaria est une maladie infectieuse causant plus de 500 000 morts chaque année. La maladie est causée par un protozoaire de la famille Plasmodium. L’apparition de souches résistantes aux traitements actuels et l’absence de vaccin efficace rendent la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques urgente. Le parasite possède un complexe apical, un groupement de vacuoles sécrétoires spécialisées contenant les protéines responsables de l’invasion du globule rouge. Nous nous intéressons aux mécanismes gouvernant le transport intracellulaire de ces protéines et à la biogenèse du complexe apical lors de la formation des nouveaux parasites. Plus particulièrement, nous nous intéressons au rôle des phosphoinositides dans le recrutement des protéines à la membrane de l’appareil de Golgi. Par analyse bio-informatique du génome de P. falciparum, nous avons identifié plusieurs protéines effectrices liant potentiellement les phosphoinositides. Les travaux présentés dans ce mémoire concernent Mal13P1.188, une protéine possédant un domaine Pleckstrin homology. Nous proposons que Mal13P1.188 ait un rôle dans la génération du complexe apical en recrutant les protéines le constituant à la membrane du Golgi par la liaison avec les phosphoinositides. Afin de vérifier nos hypothèses, nous avons généré une lignée de parasite dont le gène de Mal13P1.188 est fusionné avec une GFP et une hémagglutinine. À l’aide de cette lignée de parasite, nous avons pu identifier Mal13P1.188 à proximité de l’appareil de Golgi lorsque les parasites étaient sous la forme schizont du cycle érythrocytaire. D’autres expériences ont permis de confirmer que le domaine Pleckstrin homology de Mal13P1.188 était capable de reconnaître les différentes formes de phosphoinositides. Finalement, d’autres travaux devront être faits sur Mal13P1.188 afin de déterminer si elle est essentielle à la survie du parasite.

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Le rétrécissement valvulaire aortique (RVA) est causé par une calcification et une fibrose progressive de la valve aortique. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. À cause de l’augmentation de l’espérance de vie, le RVA est devenu un problème de santé publique. Le RVA est fatal en absence de traitement médical. Actuellement, la chirurgie est le seul traitement pour le stade sévère de la maladie, mais près de 50% des individus avec RVA n’y sont pas éligibles, principalement due à la présence de comorbidités. Plusieurs processus biologiques ont été associés à la maladie, mais les voies moléculaires spécifiques et les gènes impliqués dans le développement et la progression du RVA ne sont pas connus. Il est donc urgent de découvrir les gènes de susceptibilité pour le RVA afin d’identifier les personnes à risque ainsi que les biomarqueurs et les cibles thérapeutiques pouvant mener au développement de médicaments pour inverser ou limiter la progression de la maladie. L’objectif de cette thèse de doctorat était d’identifier la base moléculaire du RVA. Des approches modernes en génomique, incluant l’étude de gènes candidats et le criblage génomique par association (GWAS), ont été réalisées à l’aide de collections d’ADN provenant d’un grand nombre de patients bien caractérisés pour le RVA. Des études complémentaires en transciptomique ont comparé le profil d’expression global des gènes entre des valves calcifiées et non-calcifiées à l’aide de biopuces à ADN et de séquençage de l’ARN. Une première étude a identifié des variations dans le gène NOTCH1 et suggère pour la première fois la présence d’un polymorphisme commun dans ce gène conférant une susceptibilité au RVA. La deuxième étude a combiné par méta-analyse deux GWAS de patients provenant de la ville de Québec et Paris (France) aux données transcriptomiques. Cette étude de génomique intégrative a confirmé le rôle de RUNX2 dans le RVA et a permis l’identification d’un nouveau gène de susceptibilité, CACNA1C. Les troisième et quatrième études sur l’expression des gènes ont permis de mieux comprendre les bases moléculaires de la calcification des valves aortiques bicuspides et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le RVA. Les données générées par ce projet sont la base de futures découvertes importantes qui permettront d’améliorer les options de traitement et la qualité de vie des patients atteints du RVA.

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ChuS est une protéine provenant d’une bactérie pathogène de l’humain qui a la capacité de lier et de dégrader l’hème de l’hôte pour en libérer le fer nécessaire à la croissance bactérienne. Deux résidus potentiellement importants du site actif, l’arginine 100 (R100) et l’acide aspartique 191 (D191) ont été investigués afin de mieux comprendre leur rôle dans la catalyse par ChuS. Nos résultats révèlent que le résidu D191 n’est pas essentiel à l’activité catalytique, mais qu’il est important pour la stabilité du complexe entre l’enzyme et l’un de ses substrats (hème) alors que le résidu R100 est absolument essentiel à l’activité catalytique. Nos études cinétiques et spectroscopiques détaillées fournissent des informations qui permettent de mieux comprendre le mécanisme catalytique de ChuS. Elles aident ainsi à obtenir une meilleure compréhension des voies d’acquisition de l’hème comme source de fer chez les bactéries pathogènes et à définir de nouvelles cibles thérapeutiques.