Conception optimale d’une chaîne de traction électrique pour une voiture de type Formule SAE

La Formule SAE (Society of Automotive Engineers) est une compétition étudiante consistant en la conception et la fabrication d’une voiture de course monoplace. De nombreux événements sont organisés à chaque année au cours desquels plusieurs universités rivalisent entre elles lors d’épreuves dynamiques et statiques. Celles-ci comprennent l’évaluation de la conception, l’évaluation des coûts de fabrication, l’accélération de la voiture, etc. Avec plus de 500 universités participantes et des événements annuels sur tous les continents, il s’agit de la plus importante compétition d’ingénierie étudiante au monde. L’équipe ULaval Racing a participé pendant plus de 20 ans aux compétitions annuelles réservées aux voitures à combustion. Afin de s’adapter à l’électrification des transports et aux nouvelles compétitions destinées aux voitures électriques, l’équipe a conçu et fabriqué une chaîne de traction électrique haute performance destinée à leur voiture 2015. L’approche traditionnelle employée pour concevoir une motorisation électrique consiste à imposer les performances désirées. Ces critères comprennent l’inclinaison maximale que la voiture doit pouvoir gravir, l’autonomie désirée ainsi qu’un profil de vitesse en fonction du temps, ou tout simplement un cycle routier. Cette approche n’est malheureusement pas appropriée pour la conception d’une traction électrique pour une voiture de type Formule SAE. Ce véhicule n’étant pas destiné à la conduite urbaine ou à la conduite sur autoroute, les cycles routiers existants ne sont pas représentatifs des conditions d’opération du bolide à concevoir. Ainsi, la réalisation de ce projet a nécessité l’identification du cycle d’opération routier sur lequel le véhicule doit opérer. Il sert de point de départ à la conception de la chaîne de traction composée des moteurs, de la batterie ainsi que des onduleurs de tension. L’utilisation d’une méthode de dimensionnement du système basée sur un algorithme d’optimisation génétique, suivie d’une optimisation locale couplée à une analyse par éléments-finis a permis l’obtention d’une solution optimale pour les circuits de type Formule SAE. La chaîne de traction conçue a été fabriquée et intégrée dans un prototype de voiture de l’équipe ULaval Racing lors de la saison 2015 afin de participer à diverses compétitions de voitures électriques.

Elaboration et analyse de molécules inhibitrices de protéines de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue

Les cellules humaines sont soumises à des stress induisant des cassures double-brin de l’ADN (CDB). Ces CDB sont réparées notamment par la recombinaison homologue, impliquant les protéines RAD51 et RAD52. Une stratégie thérapeutique émergente est de développer des molécules inhibant RAD51 ou RAD52 afin d’accentuer l’instabilité génétique et la mort de la cellule cancéreuse. En effet, dans certains cancers, l’activité de RAD51 est dérégulée promouvant la prolifération tumorale. Il existe plusieurs molécules inhibitrices de RAD51 et nous nous sommes intéressés au DIDS dont le mode d’action n’a pas encore été déterminé. Concernant RAD52, une létalité synthétique a été montrée lorsque celle-ci est inactivée dans des cellules déficientes en BRCA1, BRCA2 ou PALB2, trois gènes mutés dans de nombreux cancers. Récemment, trois types de molécules inhibitrices de RAD52 ont été mis en évidence. Nous avons tout d’abord étudié l’impact du DIDS ainsi que des molécules dérivées afin de comprendre le mécanisme mis en jeu. Nous avons montré que le DIDS, ainsi que ses dérivés inhibent la liaison de RAD51 à l’ADN. Ces molécules empêchent la formation du nucléofilament entrainant une diminution du nombre de foyers RAD51. Nous avons développé une méthode de criblage par fluorescence pour évaluer l’effet d’une banque de 696 molécules sur la capacité de RAD52 à hybrider deux ADNsb. Deux molécules capables d’inhiber la fonction d’hybridation de RAD52 ont été mises au jour. In vivo, elles entrainent une diminution de la survie de cellules déficientes en PALB2. La recherche et le développement de nouveaux inhibiteurs de RAD51 et RAD52 constituent des stratégies thérapeutiques d’avenir.

Novel pharmacogenomic markers of irinotecan-induced severe toxicity in metastatic colorectal cancer patients

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p<0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p<0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique.

Étude de la plasticité génomique des algues vertes de l’ordre Chlamydomonadales

Les récents progrès en génomique ont conforté la complexité de l’origine des algues; d’un point de vue de la phylogénie des hôtes de l’endosymbiose, les algues forment un groupe évolutif polyphylétique. Les algues vertes forment deux embranchements majeurs : les Streptophyta et les Chlorophyta. Les chlorophytes comprennent la majorité des algues vertes connues et se regroupent en quatre classes. La première, les Prasinophyceae, occupe la position la plus basale, tandis que l’ordre d’embranchement des trois autres classes (Ulvophyceae, Trebouxiophyceae et Chlorophyceae) demeure encore incertain. Pour clarifier les relations évolutives chez les Clorophyceae, huit génomes chloroplastiques appartenant à la lignée des Chlamydomonadales, lignée majeure des Chlorophyceae, ont été séquencés et analysés. Des études phylogénétiques ont confirmé les classifications préétablies et de nouveaux clades se sont vus formés. Les génomes de ces algues chlorophycéennes ont révélé une architecture conservée avec un certain nombre de caractères spécifiques à la classe des Chlamydomonadales. L’analyse de leurs caractères moléculaires a révélé des génomes marqués par la réduction ou le réarrangement de leur répertoire génomique comparativement aux génomes chloroplastiques des algues vertes plus ancestrales.

Inscape, the inshape of the trinity: a genetic analysis of Gerard Manley Hopkins’ "God’s Grandeur" and "The Windhover"

Les théories poétiques de l’inscape et du sprung rhythm établies par le poète britannique Gerard Manley Hopkins (1844-1889) ont dérouté les critiques des années durant. La plupart d’entre eux se sont appuyés sur les poèmes publiés en quête d’indices quant à la signification de ses théories. Cette thèse approfondit l’analyse mise de l’avant en révélant que la genèse de la théorie de l’inscape provient des notes de Hopkins — alors étudiant de premier cycle — sur le philosophe présocratique Parménide, et est influencée par les commentaires sur l’oeuvre De la nature du philosophe. Un examen des lettres de Hopkins à ses collègues poètes Robert Bridges et Richard Watson Dixon révèle que le sprung rhythm découle de l’inscape, sa théorie de base. La technique du sprung rhythm consiste donc en l’application de l’inscape au schéma métrique de la poésie. Cette étude établit d’abord une définition opérationnelle de chacune de ces théories pour ensuite les appliquer aux manuscrits afin de déterminer dans quelle mesure Hopkins y adhérait et les exploitait lors de la rédaction de deux de ses poèmes canoniques, God’s Grandeur et The Windhover. L’étude s’inscrit ainsi dans le champ de la critique génétique, une approche mise au point en France, particulièrement à l’Institut des textes et manuscrits modernes (ITEM). Ce sont donc sur des oeuvres littéraires françaises ou sur des textes en prose qu’ont porté la majorité des analyses à ce sujet. Suppressions, ajouts, substitutions et constantes entre différentes versions témoignent de ce qu’étaient les priorités de Hopkins dans sa quête pour atteindre l’effet désiré. Par conséquent, cette thèse s’efforce de dévoiler la signification des théories poétiques de Hopkins en établissant leur genèse et leur application respectives dans deux de ses poèmes selon une perspective de critique génétique. Elle contribue également à enrichir la critique génétique en l’appliquant à des oeuvres littéraires écrites en anglais et sous forme de poésie plutôt que de prose. Enfin, son objectif ultime est de raviver l’intérêt pour le poète Hopkins en tant que sujet viable d’étude, et de favoriser l’appréciation de ses prouesses tant comme théoricien poétique que comme poète.

Ordonnancement des opérations dans une unité d’extrusion

Les travaux de ce mémoire traitent du problème d’ordonnancement et d’optimisation de la production dans un environnement de plusieurs machines en présence de contraintes sur les ressources matérielles dans une usine d’extrusion plastique. La minimisation de la somme pondérée des retards est le critère économique autour duquel s’articule cette étude car il représente un critère très important pour le respect des délais. Dans ce mémoire, nous proposons une approche exacte via une formulation mathématique capable des donner des solutions optimales et une approche heuristique qui repose sur deux méthodes de construction de solution sérielle et parallèle et un ensemble de méthodes de recherche dans le voisinage (recuit-simulé, recherche avec tabous, GRASP et algorithme génétique) avec cinq variantes de voisinages. Pour être en totale conformité avec la réalité de l’industrie du plastique, nous avons pris en considération certaines caractéristiques très fréquentes telles que les temps de changement d’outils sur les machines lorsqu’un ordre de fabrication succède à un autre sur une machine donnée. La disponibilité des extrudeuses et des matrices d’extrusion représente le goulot d’étranglement dans ce problème d’ordonnancement. Des séries d’expérimentations basées sur des problèmes tests ont été effectuées pour évaluer la qualité de la solution obtenue avec les différents algorithmes proposés. L’analyse des résultats a démontré que les méthodes de construction de solution ne sont pas suffisantes pour assurer de bons résultats et que les méthodes de recherche dans le voisinage donnent des solutions de très bonne qualité. Le choix du voisinage est important pour raffiner la qualité de la solution obtenue. Mots-clés : ordonnancement, optimisation, extrusion, formulation mathématique, heuristique, recuit-simulé, recherche avec tabous, GRASP, algorithme génétique

Preservation of Honey Bee (Apis mellifera L.) Semen

L’abeille domestique (Apis mellifera Linnaeus) joue un rôle crucial comme pollinisateur dans l’industrie de l’agriculture. Cependant, durant les dernières décennies, une mortalité des colonies d’abeilles a été observée partout à travers le monde. La conservation du sperme d’abeille est un outil efficace pour sauvegarder la diversité génétique. Sa conservation est possible à température pièce, mais la cryoconservation serait une meilleure méthode pour la conservation à long terme. Notre objectif général est de développer une méthode de cryoconservation de la semence d’abeille. L’hypothèse no.1 était que la cryoconservation de la semence d’abeille est plus efficace à long terme que les températures au-dessus de 0 °C. Nous avons évalué l’efficacité, basé sur la viabilité des spermatozoïdes, de deux températures de conservation: -196 °C et 16 °C. Après un an de conservation, la semence congelée avait une meilleure viabilité comparée à 16°C (76% ± 5% vs 0%; p < 0,05). Par la suite, la spermathèque des reines inséminées avec la semence cryoconservée a été évaluée par la migration des spermatozoïdes ainsi que la viabilité des spermatozoïdes. Il y avait beaucoup de variabilités dans nos résultats. Nous n’avons pas été en mesure de vérifier si l’ajout de la centrifugation après la conservation améliore la fertilité des reines après insémination. Toutefois, nos résultats confirment que la cryoconservation est une technique efficace pour conserver la semence d’abeille à long terme.

Forma ecclesiae : Per un cattolicesimo di popolo oggi: “per tutti” anche se non “di tutti”

La radicalité du changement culturel provoque une crise de la forma ecclesiae et introduit la question relative à quelle est la forme de l’Église la plus appropriée à l’annonce de l’évangile. L’Église italienne, que le présent travail a l’intention d’assumer en qualité de point de référence particulier, en est également intéressée: contrairement au passé, même le plus récent, la foi chrétienne n’est plus un patrimoine «de tous». La question se pose puisque, au nom de l’évangile, l’action de l’Église ne peut pas disperser, pourtant, le caractère universel de la foi en soi même (son être «pour tous»). Dans un tel scénario, s’enclenche le but que cette thèse se pose de poursuivre sur le plan de la pensée théologique-pastorale: elle veut accompagner l’Église en son être à l’intérieur de cette tension entre l’instance théologique d’une foi qui est «pour tous» et le donné sociologique dont il émerge qu’elle n’est plus «de tous». Beaucoup de projets contemporaines de réforme pastorale ont l’intention de faire face aux transformations de la culture afin d’empêcher tout injustifiée domestication. Cependant, comme cette thèse essaie à le prouver, ils risquent souvent de suggérer une rupture avec le passé récent du corps ecclésial. Pour eux la référence polémique est représentée par cette figure de «catholicisme populaire» avec qui, dans le contexte de la «civilisation paroissiale», l’expérience chrétienne est réussie à s’enraciner dans le tissu social. Dans ces projets, il est – en effet – assimilé d’une manière restrictive à une sorte de «catholicisme de masse», basé seulement sur des processus religieux de socialisation et d’uniformisation de l’expérience. Au contraire, le but de ce travail consiste en un essai de compréhension renouvelée de cette figure de vie chrétienne. Elle n’est retenue seulement selon la particulière forme historique qu’elle a adoptée dans le demain passé, marqué par une situation d’homogénéité culturelle, d’une Église de peuple, mais aussi comme principe opératoire qui désigne la capacité du christianisme de se réaliser en tant qu’élévation et transfiguration des formes anthropologiques de base. Cette perspective dynamique permet de trouver dans le «catholicisme populaire» un principe écclesio-génétique qui exalte l’interaction entre l’initiative ecclésiale et la sensibilité des croyants, et qui, tout en défendant la qualité théologale de l’expérience chrétienne, ne méprise pas la valeur pédagogique de son enracinement religieux. La dynamique qui préside au «catholicisme populaire», grâce à la confrontation avec une étude sur le terrain, conduit à l’individuation de certaines provocations à propos de la structure du corps ecclésial, en ce qui concerne les représentations, les actions, les sujets et les limites qui le caractérisent. Elles sont transposées de manière à envisager une réforme de l’Église qui s’avère applicable pour le présent et qui cherche à garder le caractère universel-non formel de la foi, c’est à dire son «pour tous».

Rôle du gène de fusion MLL-ENL dans le développement et le maintien du phénotype leucémique

Les translocations chromosomiques du gène MLL sont connues pour mener au développement de leucémies aiguës. La translocation avec un de ses partenaires de fusion les plus communs, ENL, peut engendrer des leucémies aiguës de plusieurs types différents pour cette même translocation. Une fois la leucémogenèse initiée par la fusion MLL-ENL, son rôle quant au maintien du phénotype leucémique n’est pas encore bien connu à ce jour. Pour mieux comprendre l’importance de MLL-ENL après la leucémogenèse, des cellules souches/progénitrices de sang de cordon ombilical humain purifiées ont ainsi été transduites par un virus exprimant le gène de fusion MLL-ENL bordé par des sites LoxP ainsi que le marqueur eGFP. Ces cellules infectées ont ensuite été injectées dans notre modèle de souris immunodéficientes irradiées et placées sous observation pendant 24 semaines pour voir le développement de leucémies aiguës. Elles ont alors été sacrifiées et les cellules la moelle osseuse et de la rate ont ensuite été analysées par cytométrie en flux pour déterminer si la xénogreffe a engendré une leucémie dans notre modèle ainsi que le phénotype de celle-ci. Les souris injectées par les cellules infectées par le MLL-ENL ont généré uniquement des leucémies lymphoïdes aiguës de type B. Les cellules de ces leucémies primaires isolées ont été par la suite infectées par un lentivirus exprimant la cre-recombinase et le marqueur BFP afin d’exciser le gène MLL-ENL des cellules leucémiques grâce aux sites LoxP. Les cellules ont ensuite été triées pour le marqueur BFP et injectées dans des souris secondaires pour de voir si les cellules leucémiques souches pouvaient toujours régénérer la leucémie. Les conséquences de l’absence de MLL-ENL dans le maintien du phénotype leucémique n’ont cependant pas pu être vérifiées à cause d’une erreur dans la séquence de la cre-recombinase, mais nous avons observé la régénération des leucémies secondaires.

Déterminants génétiques de la variabilité des triglycérides plasmatiques en réponse à une supplémentation en acides gras oméga-3 d’origine marine

Il est reconnu que la consommation d’acides gras (AG) oméga-3 (n-3) d’origine marine est bénéfique pour la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV), notamment en raison de leurs effets hypotriglycéridémiants. Toutefois, il existe une importante hétérogénéité dans la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques à une supplémentation en AG n-3 et ce phénomène est en partie attribuable à des facteurs génétiques. Notre groupe de recherche a récemment réalisé une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) sur les participants de l’étude Fatty Acid Sensor (FAS), qui a permis d’identifier plusieurs loci associés à la réponse des TG suite à une supplémentation de 3g d’AG n-3 par jour. La plupart de ces loci sont localisés dans les gènes IQCJ, NXPH1, PHF17 et MYB. Des effets du génotype ainsi que des interactions gène-diète ont été observés avec plusieurs polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) des quatre gènes candidats. Ces résultats suggèrent que des variations génétiques à l’intérieur de gènes identifiés par GWAS peuvent expliquer en partie la variabilité de la réponse des TG plasmatiques à une supplémentation en AG n-3 d’origine marine.

La régulation de la transcription dans les cellules cancéreuses

La chromatine eucaryote, contenant l’ADN et de nombreuses protéines de liaison, subit une compaction dynamique et fonctionnelle à de multiples échelles, nécessaire pour la régulation de nombreux processus biologiques comme l’expression génique. Afin de définir et maintenir les fonctions cellulaires, les protéines de la régulation transcriptionnelle et de la régulation de la structure chromatinienne agissent de concert pour orchestrer les programmes d’expression génique des cellules. Les facteurs de transcription opèrent de manière combinée et hiérarchique au niveau de nombreux éléments régulateurs, dont le fonctionnement est complexe et intégré, capables de générer de larges boucles topologiques pour réguler spécifiquement un promoteur cible à un moment précis. Le co-activateur transcriptionnel Mediator sert de centre d’interprétation, en connectant physiquement les régulateurs de la transcription à la machinerie transcriptionnelle, pour générer une réponse calibrée. Le complexe de maintenance de la structure des chromosomes, Cohesin, est impliqué dans la formation et la stabilisation des connexions génomiques à l’échelle de nombreuses structures chromatiniennes tri-dimensionnelles dont la caractérisation fonctionnelle commence à être explorée. Ensemble, les facteurs de transcription, Mediator et Cohesin contrôlent l’expression des programmes responsables du maintien de l’identité cellulaire. Les cellules cancéreuses présentent de nombreuses dérégulations au niveau transcriptionnel, et donc un programme d’expression aberrant. Nous avons démontré que les mécanismes de régulation qui contrôlent les cellules cancéreuses sont conservés, et proposons une stratégie qui permette de révéler les facteurs clefs dans la progression tumorale. Nous avons appliqué cette stratégie à la problématique de la résistance endocrinienne dans la progression du cancer du sein hormono-dépendant. Les résultats obtenus suggèrent que le complexe transcriptionnel AP-1 pourrait être impliqué dans l’acquisition et/ou le maintien de la résistance, en réponse aux pressions de sélection induites par les traitements hormonaux. Nous proposons une adaptation progressive et agressive des cellules cancéreuses par re-hiérarchisation des facteurs clefs qui contrôlent sa croissance.