Découverte de nouveaux marqueurs pharmacogénomiques de la maladie du greffon contre l'hôte en transplantation de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d’immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe.

Adhésion au traitement de la maladie rénale chronique chez les québécois âgés de 18 ans ou plus

Introduction La progression de la maladie rénale chronique (MRC) augmente le risque des maladies cardiovasculaires. L’hypertension, le diabète et la dyslipidémie sont à la fois des facteurs de risque et des comorbidités de la MRC. Chez les individus souffrant de MRC, la persistance et l’observance du traitement de ces facteurs de risque, i.e. le traitement antihypertenseur (TAH), le traitement hypolipémiant (THL) et le traitement antidiabétique (TAD) contribuent à réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. Néanmoins, la persistance et l’observance de ces traitements restent encore peu étudiées chez les individus ayant la MRC. Objectifs: Spécifiquement pour chacun des trois traitements (TAH, THL et TAD), une étude de cohorte a été menée dans le but : 1) d’estimer la persistance à prendre le traitement un an après le début du traitement; 2) d’estimer l’observance du traitement au cours de l’année suivant le début du traitement chez les persistants; 3) d’identifier les facteurs associés à la persistance; et 4) d’identifier les facteurs associés à l’observance. Méthodologie: Nous avons utilisé les banques de données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) pour mener trois études de cohorte chez les personnes âgées de 18 ans ou plus. Une étude a été conduite chez les individus qui ont commencé un TAH, l’autre conduite chez les patients ayant commencé un THL et la dernière menée chez les nouveaux utilisateurs de TAD. Les individus qui poursuivaient encore leur traitement un an après son début ont été considérés persistants. Parmi les persistants, les patients qui ont eu une proportion de jours couverts (PJC) ≥ 80 % ont été considérés observants. Les facteurs associés à la persistance et ceux associés à l’observance ont été identifiés à l’aide d’une régression de Poisson modifiée. Résultats: Parmi les 7 119 patients ayant débuté un TAH, 78,8 % ont été persistants et 87,7 % des persistants ont été observants. Les individus qui étaient plus susceptibles d’être persistants se trouvaient dans le groupe des utilisateurs de monothérapie d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) (Rapport de prévalences (RP) : 1,20; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,13-1,27), d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARA) (1,22; 1,14-1,31), de bloquants des canaux calciques (BCC) (1,20; 1,14-1,26), de bêta-bloquants (BB) (1,16; 1,10-1,23) et de multithérapie (1,31; 1,25-1,38) (référence : monothérapie de diurétiques (DIU)). Les individus qui étaient plus susceptibles d’être observants étaient les utilisateurs de monothérapie d’IECA (1,08; 1,03-1,04), de BB (1,10; 1,05-1,15), de BCC (1,10; 1,05-1,15) et de multithérapie. Des 14 607 individus ayant débuté un THL, 80,7 % ont persisté à le prendre; de ces derniers, 88,7 % étaient observants du THL. Les patients qui étaient plus susceptibles d’être persistants étaient ceux ayant un statut socio-économique (SSE) faible (1,03; 1,01-1,06) (référence : SSE élevé) et ceux dont le traitement initial avait été prescrit par un néphrologue (1,06; 1,04-1,09) (référence : omnipraticien). Les individus qui étaient plus susceptibles d’être observants étaient ceux âgés ≥ 66 ans (référence : 18-65) (1,04; 1,01-1,07), ceux ayant un SSE faible (1,08; 1,06-1,10) et ceux qui avaient pris plus de 12 médicaments différents (référence : <7) (1,03; 1.00-1,05). Sur un total de 6 671 individus ayant débuté un TAD, 76,9 % ont persisté à prendre le traitement. Parmi les persistants, 87,9 % étaient observants. Les individus ayant un SSE faible (1,04; 1,01-1,07) (référence : SSE élevé) ou une multithérapie (1,12; 1,08-1,16) (référence : monothérapie de metformine) étaient plus susceptibles d’être persistants, tout comme ceux ayant une comorbidité dont l’hypertension artérielle (1,04; 1,01-1,07), la dyslipidémie (1,06; 1,03-1,10), l’accident vasculaire cérébral (AVC) (1,05; 1,01-1,11) ou la maladie coronarienne (1,03; 1,01-1,06). Les individus plus susceptibles d’être observants étaient ceux ayant un SSE moyen (1,03; 1,01-1,07) ou une multithérapie (1,06; 1,03-1,09). Conclusion: Peu importe le traitement initié par les individus souffrant de MRC, environ 30% des patients ne seraient pas persistants un an après le début du traitement ou observants dans l’année suivant l’initiation. Certains facteurs sont associés de façon consistante à la persistance, par exemple l’AVC, la maladie coronarienne et le nombre de visites médicales, alors que l’âge et le SSE sont associés à l’observance peu importe que le traitement initial soit un TAH, un THL ou un TAD.

Déterminants qui favorisent ou non l’autogestion du diabète de type 2 chez les personnes souffrant de cette maladie en Haïti

Cette étude exploratoire menée à Mirebalais (Haïti) vise à mieux comprendre les stratégies d’autogestion utilisées par les personnes diabétiques vivant dans cette commune. Nous nous sommes basés sur le modèle de la triade desease / illness / sickness décrit par Kleinman et al. (1978) et Young (1982) pour appréhender l’adaptation des personnes diabétiques dans leur environnement social et familial. Treize entrevues individuelles semi-structurées de diabétiques ont été réalisées. Les personnes qui arrivent à mieux vivre avec le diabète sont celles qui ont combiné les recommandations médicales, le savoir populaire et leur contexte de vie. Les résultats de cette étude peuvent être utilisés comme piste d’intervention dans des programmes entourant la prévention des complications de la maladie et l’amélioration des conditions de vie des diabétiques.

Interrelation entre déficits métaboliques et neuropathologie associée à la maladie d’Alzheimer chez la souris 3xTg-AD

La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau.

Portrait des habitudes de jeu de patients atteints de la maladie de Parkinson

Le risque de développer un problème de jeu chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP) est de plus en plus documenté. Un type de médicament visant à contrôler les symptômes moteurs, l’agoniste dopaminergique, serait l’un des principaux facteurs liés à son développement. Par le biais d’une synthèse narrative présentée dans le chapitre 3, les mécanismes neurobiologiques et les autres facteurs en lien sont discutés. Un important constat ressort toutefois : l’étude des habitudes de jeu de ces patients est pratiquement absente. Ce constat est surprenant puisque la littérature sur le jeu regorge d’informations à prendre en considération dans le développement de ce trouble, telles que les types de jeu pratiqués, les montants dépensés, les raisons pour jouer et la présence de proches. Le deuxième article consiste donc à répondre à cette lacune relevée en faisant le portrait de leurs habitudes de jeu. Vingt-cinq personnes souffrant de la MP ont été recrutées et parmi celles-ci, quinze ont joué dans les six derniers mois. L’examen de leurs habitudes de jeu révèle que les jeux préférés sont la loterie et la machine à sous et qu’elles ont, en majorité, débuté la pratique de ces jeux avant l’établissement du diagnostic de la MP. Les patients sont moins intéressés à jouer aux machines à sous comparativement à un échantillon de joueurs âgés de plus de 55 ans mais, en contrepartie, ce jeu est celui auquel les plus grands montants étaient dépensés chez les participants qui ont rapporté avoir développé un problème de jeu. Les participants jouent pour le plaisir ou pour gagner de l’argent, mais des raisons non répertoriées, liées à leur maladie, ont été relevées. Ces patients n’ont pas recours à des proches aidants pour les aider dans la pratique de leur jeu favori et ces derniers ont manifesté leur méconnaissance de la pratique de jeux de hasard et d’argent des participants. Parmi l’ensemble des participants rencontrés, trois d’entre eux se sont révélés être des joueurs à risque. En plus de jouer aux machines à sous, des croyances erronées et des motivations spécifiques à jouer ont été relevées chez ces derniers. La réflexion découlant de ces résultats pourra stimuler la recherche dans l’étude des variables psychosociales en lien avec le développement d’un problème de jeu chez ces patients.

Évaluation de modèles prévisionnels de la fusariose de l'épi chez le blé sous les conditions de culture du Québec

La fusariose de l’épi est une maladie fongique des cultures céréalières au Québec. Les objectifs de ce projet étaient de vérifier l’influence de quatre facteurs (météorologie, cultivar, date de semis, fongicide) sur les rendements et la qualité du blé et d’évaluer les performances de neuf modèles à prédire l’incidence de cette maladie. Pendant deux ans, à quatre sites expérimentaux au Québec, des essais de blé de printemps et d’automne ont été implantés pour amasser un jeu de données météorologiques, phénologiques et épidémiologiques. L’application d’un fongicide a réduit la teneur en désoxynivalénol des grains dans neuf essais sur douze et a augmenté les rendements dans sept essais. De plus, les modèles prévisionnels américains et argentins ont eu de meilleures performances que les modèles canadiens et italiens quand leur seuil de décision était ajusté et que le développement du blé était suivi au champ.

Identification des gènes modifiant l’âge d’apparition du glaucome primaire à angle-ouvert dans une famille canadienne-française fondatrice.

Le glaucome est un groupe hétérogène de maladies qui sont caractérisées par l’apoptose des cellules ganglionnaires de la rétine et la dégénérescence progressive du nerf optique. Il s’agit de la première cause de cécité irréversible, qui touche environ 60 millions de personnes dans le monde. Sa forme la plus commune est le glaucome à angle ouvert (GAO), un trouble polygénique causé principalement par une prédisposition génétique, en interaction avec d’autres facteurs de risque tels que l’âge et la pression intraoculaire élevée (PIO). Le GAO est une maladie génétique complexe, bien que certaines formes sévères sont autosomiques dominantes. Dix-sept loci ont été liés à la maladie et acceptés par la « Human Genome Organisation » (HUGO) et cinq gènes ont été identifiés à ces loci (MYOC, OPTN, WDR36, NTF4, ASB10). Récemment, des études d’association sur l’ensemble du génome ont identifié plus de 20 facteurs de risque fréquents, avec des effets relativement faibles. Depuis plus de 50 ans, notre équipe étudie 749 membres de la grande famille canadienne-française CA où la mutation MYOCK423E cause une forme autosomale dominante de GAO dont l’âge de début est fortement variable. Premièrement, il a été montré que cette variabilité de l’âge de début de l’hypertension intraoculaire possède une importante composante génétique causée par au moins un gène modificateur. Ce modificateur interagit avec la mutation primaire et altère la sévérité du glaucome chez les porteurs de MYOCK423E. Un gène modificateur candidat WDR36 a été génotypé dans 2 grandes familles CA et BV. Les porteurs de variations non-synonymes de WDR36 ainsi que de MYOCK423E de la famille CA ont montré une tendance à développer la maladie plus jeune. Un outil de forage de données a été développé pour représenter des informations connues relatives à la maladie et faciliter la priorisation des gènes candidats. Cet outil a été appliqué avec succès à la dépression bipolaire et au glaucome. La suite du projet consiste à finaliser un balayage de génome sur la famille CA et à séquencer les loci afin d’identifier les variations modificatrices du glaucome. Éventuellement, ces variations permettront d’identifier les individus dont le glaucome risque d’être plus agressif.

Étude des projections axonales sérotoninergiques dans un modèle murin de la maladie de Parkinson et des dyskinésies induites par la lévodopa

OBJECTIFS: La libération de dopamine par les afférences à sérotonine (5-HT) du striatum constitue un déterminant pré-synaptique important des dyskinésies induites par la L-Dopa (DILs), un effet délétère du traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson. En effet, les axones 5-HT seraient en mesure de libérer de façon non-physiologique de la dopamine lorsque la L-Dopa est administrée au patient, contribuant ainsi à l’expression des DILs. Certaines afférences striatales 5-HT contiennent un transporteur vésiculaire du glutamate (VGluT3) et nous croyons que sa présence puisse avoir un effet synergique sur la libération de dopamine. L’objectif général de ce mémoire est donc d’évaluer la quantité de VGluT3 présent au sein des axones 5-HT et de mesurer son implication dans l’expression des DILs. MÉTHODES : Dix-huit souris C57/Bl6 ont été séparées en trois groupes expérimentaux. Douze souris ont reçu une injection intracérébrale de 6- hydroxydopamine (6-OHDA) dans le faisceau prosencéphalique médian afin de léser les afférences dopaminergiques du striatum. Six souris lésées ont reçu des injections systémiques de L-Dopa (12 jours, 1 fois/jour). Six autres souris ont reçu une injection intracérébrale du véhicule afin de servir de contrôle. La sévérité des mouvements involontaires anormaux induits par la L-Dopa (équivalent des dyskinésies) a été quantifiée selon une échelle reconnue. Un double marquage en immunofluorescence pour le transporteur membranaire de la 5-HT (SERT) et le VGluT3 a permis d’évaluer la densité des varicosités SERT+ et SERT+/VGluT3+ dans le striatum dorsal et de comparer ces données entre les trois groupes expérimentaux. RÉSULTATS: Chez les trois groupes de souris, un faible pourcentage des varicosités axonales 5-HT sont également VGluT3+. Ces varicosités doublement marquées sont souvent retrouvées sur une même branche axonale. Aucune différence significative n’a été observée entre les trois groupes expérimentaux en ce qui a trait à la proportion de varicosités SERT+ qui contiennent le VGluT3+. CONCLUSION: Nos données expérimentales ne nous permettent pas de conclure que la densité des varicosités axonales SERT+ ou SERT+/VGluT3+ au sein du striatum dorsal varie en fonction de la sévérité des mouvements involontaires anormaux induits par l’administration de L-Dopa.

Étude du profil des populations cellulaires du sang en vue d’une application au diagnostic du lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique dont le diagnostic est très complexe. Le clinicien doit baser son diagnostic sur une liste de 11 critères reliés à des observations cliniques et à des mesures sérologiques. Afin de faciliter ce diagnostic, plusieurs groupes recherchent de nouveaux marqueurs biologiques quantifiables. C’est dans ce but que la cytométrie en flux a été utilisée afin de comparer les cellules du sang des patients et celles de sujets sains. La caractérisation exhaustive des sous-populations cellulaires montre que l’expression de HLA-DR est amplifiée chez les patients même si la maladie est inactive. De plus, l’analyse du contenu sérique en cytokines inflammatoires a montré que la quantité de GM-CSF était plus importante chez les patients LED. Nos travaux suggèrent que HLA-DR et GM-CSF pourraient être considérés comme des candidats intéressants dans les études sur le diagnostic du LED.

Dialectique des regards - l’autre et la construction du récit de soi dans l’auto-filmage pathographique

Le présent mémoire entend analyser la pratique de l’auto-filmage dans deux films : La Pudeur ou l’impudeur (Hervé Guibert) et Tarnation (Jonathan Caouette). Nous regroupons ces long-métrages sous l’étiquette « auto-filmage pathographique ». Le malade, s’émancipant de l’imagerie médicale et des pratiques cinématographiques institutionnelles, reprend l’image filmique à son compte, aidé en cela par une technologie toujours plus ergonomique. Cette résurgence de l’image du corps malade dans le champ social ne se fait pas sans heurt ; l’exposition de corps décharnés et agoniques convoque un imaginaire catastrophiste et contredit les rituels d’effacement du corps auxquels procède la société occidentale. La forme que prend le récit de soi dans l’auto-filmage pathographique dépend de la maladie qui affecte chaque créateur. Nous observons une redéfinition de la sincérité, en lien avec l’exercice autobiographique. Il s’agit d’utiliser, dans l’auto-filmage pathographique, certains procédés fictionnels pour créer un discours sur soi-même dont la véracité repose sur d’autres critères que ceux communément admis. L’auto-filmage pathographique suppose en ce sens un véritable changement d’attitude et la mise en place de techniques de soi. Il induit une forme de réconciliation avec sa propre identité physique et psychique. En cela, l’écriture filmique de soi est un agent transformateur de la vie et un exercice spirituel. Les réalisateurs ne sont cependant pas uniquement tournés vers eux-mêmes. Chacun inclut quelques privilégiés au coeur de sa démarche. Le soin de soi, dans l’auto-filmage pathographique, ne se désolidarise pas du soin des autres. Auto-filmage et caméra subjective entretiennent un lien dialectique qui donne son sens à l’auto-filmage pathographique et voit leur antagonisme éclater. L’individu s’auto-filmant n’est pas seul ; sa démarche n’est pas qu’un solipsisme. Elle se voit dépassée par l’émergence de l’autre dans le champ ou parfois même, sa prise en main de la caméra.

Effets du stress oxydatif induit par les rayons UVA et endogène sur la cornée humaine : étude des délétions de l’ADN mitochondrial, des modifications dans la matrice extracellulaire cornéenne et de la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs

Le stress oxydatif peut provenir de sources exogènes comme les UVA ou de sources endogènes comme la chaîne respiratoire (OXPHOS). L’oxydation des composants cellulaires a été associée avec la dégénération, des phénotypes de vieillissement et des pertes de fonctionnalités des tissus. Les UVA sont les plus efficaces des rayons UV à induire de l’oxydation, tel que démontré par la formation de dommages oxydatifs à l’ADN et par l’apparition de délétions mitochondriales qui en résultent. La délétion mitochondriale de 4977 pb (ADNmtCD4977), la plus commune, et celle de 3895 pb (ADNmt3895) sont deux délétions reliées au photovieillissement cutané et à l’exposition au stress oxydant. Le phénomène de vieillissement dans la peau est bien documenté et se traduit par une dégradation de la matrice extracellulaire, une perte d’élasticité et la formation de rides. Toutefois, peu d’études portent sur la cornée humaine alors qu’elle est un tissu exposé directement aux rayonnements UV au même titre que la peau. Nous avons donc tenté mieux comprendre l’effet de l’oxydation exogène et endogène sur cette structure. L’analyse de la localisation des délétions ADNmtCD4977 et ADNmtCD4977 dans l’oeil humain a permis de révéler qu’elles se concentrent principalement dans le stroma cornéen et s’accumule avec l’âge. Le stroma cornéen est la couche cellulaire qui confère la transparence et la rigidité à la cornée humaine. Ces résultats nous ont suggéré une implication des UVA dans le photovieillissement de la cornée. Nous avons donc entrepris de vérifier les changements liés à l’exposition aux UVA dans le stroma cornéen puisque les UVA sont connus pour causer des altérations à la matrice extracellulaire (ECM) au niveau cutané. Nous avons donc créé un modèle de photovieillisement par une exposition chronique aux UVA sur des kératocytes avec lesquels nous avons fait sécréter une ECM. Nos résultats nous ont démontré qu’une exposition chronique aux UVA cause des altérations à l’ECM cornéen semblable à des phénotypes de photvieillissement. En effet, nous avons dénoté des changements transcriptomiques et protéomiques pour certains collagènes et protéoglycans. Une atteinte aux collagènes par le vieillissement cornéen se traduit entre autres par une rigidification, une opacification et un changement dans son pouvoir réfractif qui mène à une perte de la vision. Par ailleurs, notre avons également investigué l’implication du stress oxydatif dans la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs (FECD), une maladie dégénérative de l’endothélium cornéen, qui mène à une perte de vision et est une cause principale de greffe cornéenne. L’étiologie de la maladie est encore inconnue, mais le stress oxydatif est soupçonné de jouer un rôle important dans la pathogenèse. Nos résultats ont amené de nouvelles évidences de l’implication de l’oxydation dans la maladie par l’augmentation de la quantité d’ADN mitochondrial et un raccourcissement des télomères dans des explants de cornées pathologiques. Nos résultats nous ont également démontré que la mise en culture de cellules FECD permettait la sélection de cellules fonctionnelles et comparables à des cellules saines en termes de quantité d’ADN mitochondrial et de son intégrité, de sensibilité à l’oxydation et de longueur télomérique. Les résultats obtenus soutiennent ainsi la possibilité d’employer les cellules FECD fonctionnelles sélectionnées pour utilisation en génie tissulaire afin de créer des cornées autologues pour pallier aux manques de greffes cornéennes. Enfin, nos résultats apportent de nouvelles évidences quant à l’implication du stress oxydatif dans le photovieillissement cornéen et dans l’étiologie de la FECD.

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L’atrophie musculaire périphérique y est fréquente et a un impact négatif sur la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Toutefois, on ignore si une altération du processus de régénération musculaire est un processus ayant cours dans l’atrophie musculaire périphérique. Le but de la présente thèse était donc d’étudier les cellules satellites, principales cellules responsables de la régénération musculaire dans les muscles périphériques de patients ayant une MPOC. Dans un premier temps, nous avons évalué l’historique de réplication du tissu musculaire et la sénescence des cellules satellites. Les changements morphologiques ayant lieu dans le muscle au cours de la progression de la maladie rendent le muscle plus susceptible aux dommages, induisant un raccourcissement prématuré des télomères. Un raccourcissement des télomères chez les sujets ayant une MPOC avec atrophie est concomitant avec une augmentation du nombre de cellules satellites sénescentes et de l’épuisement du potentiel de régénération compromettant le maintien de la masse musculaire chez ces sujets. Dans un deuxième et troisième temps, nous avons étudié les étapes amenant une cellule satellite vers une cellule musculaire dans les muscles périphériques et respiratoires de patients ayant une MPOC comparativement à des sujets contrôles. Les cellules satellites sont impliquées dans la réparation du tissu musculaire. Dans les cellules satellites provenant des sujets ayant une MPOC, une altération de la prolifération et de la différentiation a été observée. Ces résultats sont compatibles avec une altération de la régénération musculaire pouvant conduire à l’atrophie musculaire dans la MPOC. Le quatrième volet de ce projet s’intéressait à l’impact d’un entraînement en résistance sur l’activité des cellules satellites et le rôle joué par la myostatine dans ce contexte. La littérature montre que l’exercice en résistance est bien toléré et aide les patients ayant une MPOC à retrouver une meilleure qualité de vie. Cependant, il semble qu’ils n’y répondent pas tous aussi bien que les sujets contrôles. La capacité de réponse des cellules satellites à un entraînement en résistance semble inadéquate, suggérant ainsi un défaut de leur activation. Dans la dernière étude de cette thèse, nous avons voulu évaluer l’impact de l’inflammation systémique en étudiant SAA1, une protéine de phase aiguë et p21, une protéine du cycle cellulaire dans la dégradation des protéines des cellules musculaires. Les liens de causalité entre l’affection primaire et les différentes comorbidités demeurent nébuleux dans la MPOC. SAA1 et p21 sont augmentés dans les muscles squelettiques des patients ayant une MPOC et par ailleurs, SAA1 est capable d’induire la dégradation des protéines musculaires. Cette thèse expose les premiers éléments impliquant l’altération de la régénération musculaire avec la dysfonction musculaire observée chez les patients ayant une MPOC. Ces résultats vont certainement contribuer au développement de nouvelles thérapies et stratégies d’intervention dans le but d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’une MPOC. En somme, les travaux effectués dans le cadre de la présente thèse montrent que plusieurs mécanismes agissent de concert avec l’inactivité physique afin d’induire le phénotype dysfonctionnel dans les muscles des patients ayant une MPOC.

Facteurs influençant la prescription de la médication cardioprotectrice recommandée chez les patients avec une maladie artérielle périphérique

Introduction : Les guides de pratique recommandent que les patients avec une maladie artérielle périphérique (MAP) soient traités médicalement afin de réduire la survenue d’évènements cardiovasculaires majeurs. Objectif : Identifier les facteurs associés à la prescription des thérapies préventives recommandées. Méthode : Les patients avec une MAP (n=362) traités consécutivement par angiodilatation fémoropoplitée entre 2008 et 2010 dans un centre tertiaire (CHU de Québec, Canada) ont été inclus dans l’étude. L’issue clinique primaire était la prescription de trois thérapies combinées. Résultats : Au total, 52% des patients recevaient la thérapie combinée. La présence d’au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire (Rapport de cotes (RC)=4,51; IC 95% : 2,76-7,37) était le facteur le plus fortement associé à la prise des thérapies combinées. Conclusion : La prise en charge du risque cardiovasculaire des patients avec une MAP est encore sous-optimale. Une meilleure compréhension des barrières et des facilitateurs à l’application des recommandations est toujours nécessaire.

Schizophrénie et perception du temps : une méta-analyse

Méthodologie: Méta-analyse

Étude CFD des effets du désalignement et du cisaillement sur les performances et le chargement des hydroliennes

Le développement des hydroliennes se base souvent sur des conditions d'écoulement idéalisées qui ne reflètent pas entièrement le courant présent sur un site réel. Dans cette optique, ce mémoire investigue l'effet d'un écoulement non aligné ou cisaillé sur les performances et le chargement de deux types d'hydrolienne : les hydroliennes à rotor axial (HRA) et à aile oscillante (HAO). Cette étude est réalisée à l'aide de simulations numériques et les résultats démontrent que pour les deux types d'hydrolienne, le désalignement produit une réduction de la puissance et de la traînée, tandis que le cisaillement n'a qu'un effet de second ordre sur ces derniers. Le chargement additionnel sur la structure de support causé par des conditions d'écoulement non idéal est aussi similaire pour les deux technologies. Le désalignement et le cisaillement affectent cependant plus significativement le chargement en fatigue des pales de l'HRA que celui de l'aile de l'HAO.