Implication de la leptine et du glucose maternel dans le développement de l’adiposité chez le nouveau-né

Résumé: Le surpoids et l’obésité dans la population pédiatrique sont des préoccupations grandissantes à l’échelle mondiale. Actuellement, au Canada, près de 21 % des jeunes Canadiens âgés de 2 à 5 ans présentent un surpoids et malheureusement, 6 % d’entre eux souffrent d’obésité. De plus, 80 % de ces enfants risquent d’être obèses à l’âge adulte, ce qui mène à plusieurs impacts sur la santé. Afin de prévenir l’obésité infantile, il est important d’identifier des facteurs de risques, notamment ceux se produisant tôt dans la vie. Plusieurs études ont démontré l’importance de l’environnement fœtal dans l’établissement de la santé métabolique à long terme. Le poids à la naissance a souvent été utilisé comme marqueur de l’exposition prénatale. Cependant, le poids à la naissance n’est qu’un marqueur grossier. L’adiposité à la naissance a été identifiée comme un facteur de risque plus important puisqu’elle permet de prédire de l’adiposité durant l’enfance. Les deux déterminants maternels majeurs de la croissance fœtale sont le statut pondéral et la glycémie maternelle. Récemment, une adipokine a été suggérée comme un déterminant potentiel dans la programmation fœtale de l’obésité. La leptine, qui est produite par les adipocytes, joue un rôle important dans la balance énergétique, mais elle semble aussi importante dans le développement de l’obésité postnatale. Durant la grossesse, le placenta produit une large quantité de leptine et la majorité est sécrétée du côté maternel. Appuyés par le fait que la leptine maternelle circulante est le reflet de la sécrétion placentaire de leptine, nous avons émis l’hypothèse que la leptine maternelle serait associée à l’adiposité du nouveau-né, et ce, indépendamment de la glycémie maternelle. Nous avons étudié la leptine durant l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) chez les femmes enceintes au 2e trimestre. Nous avons montré, chez les femmes en surpoids ou obèse, qu’une plus haute leptine maternelle était lié à une adiposité néonatale augmentée à la naissance. D’un autre côté, chez les femmes minces, une glycémie élevée était liée à une adiposité néonatale augmentée. Ces associations sont indépendantes de la parité, du statut tabagique, du gain de poids durant la grossesse, des triglycérides maternels, du mode d’accouchement, du sexe du nouveau-né et de l’âge gestationnel à la naissance. Ces résultats suggèrent une régulation différentielle entre ces deux marqueurs métaboliques maternels et l’adiposité néonatale, selon le statut pondéral pré-grossesse.

Impact perceptuel d'une mise à zéro des segments plosifs de parole

En traitement du signal audio, les plosives sont des sons de parole très importants au regard de l’intelligibilité et de la qualité. Les plosives sont cependant difficiles à modéliser à l’aide des techniques usuelles (prédiction linéaire et codage par transformée), à cause de leur dynamique propre importante et à cause de leur nature non prédictible. Cette étude présente un exemple de système complet capable de détecter, segmenter, et altérer les plosives dans un flux de parole. Ce système est utilisé afin de vérifier la validité de l’hypothèse suivante : La phase d’éclatement (de burst) des plosives peut être mise à zéro, de façon perceptuellement équivalente. L’impact sur la qualité subjective de cette transformation est évalué sur une banque de phrases enregistrées. Les résultats de cette altération hautement destructive des signaux tendent à montrer que l’impact perceptuel est mineur. Les implications de ces résultats pour le codage de la parole sont abordées.

Le développement des habiletés motrices : l’influence du vécu sportif chez les étudiants en science de l’activité physique

Un nombre grandissant d’enfants en bas âge pratique un seul sport tout au long de l’année (American Academy of Pediatrics, 2000). Cette pratique, communément appelée la spécialisation hâtive, est pour plusieurs parents, entraineurs et enfants la meilleure façon d’atteindre les plus hauts niveaux de performance (rangs professionnels, compétitions internationales, bourses d’études universitaires, etc.). Toutefois, plusieurs études portant sur la performance et le développement de l’athlète proposent une alternative à la spécialisation hâtive : la spécialisation tardive (Güllich et Emrich, 2006; Lidor et Lavyan, 2002; Moesch, Elbe, Hauge et Wikman, 2011), qui est issue du modèle de la participation sportive de Côté, Baker et Abernethy (2007) et qui propose une spécialisation dans un seul sport seulement durant l’adolescence. Cette voie permettrait d’atteindre d’aussi hauts niveaux de performance, mais sans les conséquences négatives de la spécialisation hâtive. Parmi ces conséquences, Mostafavifar, Best et Myer (2013) ont émis l’hypothèse que la voie de la spécialisation hâtive mènerait à une limitation du développement des habiletés motrices. Venant ajouter à ce postulat, Fransen et ses collaborateurs (2012) ont démontré que les enfants ayant une pratique sportive diversifiée présentaient de meilleures aptitudes physiques (saut vertical et coordination). Par rapport à ces deux voies de développement, plusieurs modèles de développement (Balyi, Way et Higgs, 2013; Côté et al., 2007; Gulbin, Croser, Morley et Weissensteiner, 2013) proposent une troisième voie, la participation récréative, qui a pour finalité le maintien d’une bonne condition physique à long terme et dans laquelle le participant peut s’orienter (consciemment ou inconsciemment) dès son jeune âge ou après avoir suivi l’une des voies de la performance sportive. Devant cette diversité de voies de développement et en s’inspirant de l’hypothèse de Mostafavifar et autres (2013) selon laquelle la spécialisation hâtive mènerait à une limitation du développement des habiletés motrices et des résultats de Fransen et autres (2012) concernant les aptitudes physiques, le premier objectif est d’identifier les indicateurs du vécu sportif du participant (tels que l’âge de début du sport, le nombre de sports pratiqués, le volume d’entrainement de chacun des sports, la durée de la pratique de chacun des sports, le volume total d’entrainement et le niveau atteint dans chacun des sports) permettant d’expliquer un meilleur niveau de certaines habiletés motrices. Le deuxième objectif est de décrire la pratique sportive des étudiants et étudiantes selon les indicateurs du vécu sportif. L’hypothèse principale est qu’un participant s’inscrivant dans la voie de la performance sportive (spécialisation hâtive ou spécialisation tardive) peut diminuer ses chances de maintenir une bonne condition physique à long terme à cause d’une limitation du développement de ses habiletés motrices. Les habiletés motrices et les aptitudes physiques de 154 étudiantes et étudiants actifs en éducation physique et à la santé et en kinésiologie ont été mesurées. Le questionnaire (annexe F) a permis de quantifier certains indicateurs du vécu sportif des participants, soit (a) l’âge de début du sport, (b) le nombre de sports pratiqués, (c) le volume d’entrainement de chacun des sports, (d) la durée de la pratique de chacun des sports, (e) le volume total d’entrainement total et (f) le niveau atteint dans chacun des sports. Une analyse sommaire du questionnaire a permis d’obtenir deux autres indicateurs, soit (g) le pourcentage du volume total occupé par chacun des sports et (h) l’index des sports pratiqués (basé sur le nombre d’habiletés motrices stimulées par le sport et le nombre de sports). Le dernier indicateur, (i) les aptitudes physiques, a été calculé durant les tests physiques. Une analyse de régression multiple a été utilisée afin d’identifier parmi ces variables indépendantes le plus petit nombre d’entre elles qui explique le mieux la variabilité de la maitrise des habiletés motrices. Concernant le premier objectif, les résultats révèlent que les aptitudes physiques et l’index des sports pratiqués seraient les variables expliquant le mieux la variabilité des habiletés motrices d’un participant. Ces résultats montrent qu’il est préférable d’être génétiquement avantagé en termes d’aptitudes physiques afin d’avoir de bonnes habiletés motrices. Mais au-delà de la génétique, il demeure essentiel de solliciter les aptitudes physiques afin de les développer à leur plein potentiel (par exemple : un coureur peut avoir une excellente aptitude physique d’endurance cardiovasculaire, mais il ne pourra pas gagner de course s’il ne la sollicite pas à l’entrainement). De plus, afin de développer ses habiletés motrices, le participant devrait s’inscrire dans un parcours sportif qui lui permet de stimuler un grand nombre d’habiletés motrices, ce qui veut dire qu’au-delà du nombre de sports qu’il aura pratiqués, c’est le nombre d’habiletés motrices qu’il aura stimulées durant son vécu sportif qui lui permettra de développer ses habiletés motrices. Nos résultats viennent ainsi nuancer le postulat que la spécialisation hâtive peut mener à une limitation du développement des habiletés motrices (Mostafavifar et al., 2013) puisqu’un athlète s’étant spécialisé hâtivement dans un sport qui stimule plusieurs habiletés motrices devrait posséder un meilleur bagage d’habiletés motrices que celui ayant pratiqué plusieurs sports qui, au bout du compte, auront stimulé peu d’habiletés motrices (demi-fond, sprint, aviron, haies, bobsleigh, etc.). En ce qui a trait à l’hypothèse principale, nos résultats nous permettent d’avancer qu’un athlète s’inscrivant dans une voie de la performance sportive devrait être en mesure de maintenir une bonne condition physique à long terme si son vécu sportif a stimulé plusieurs habiletés motrices.

Caractérisation des mécanismes moléculaires liés à p53 régulant l’expression du gène P2RY6.

Le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est un récepteur couplé à une protéine G responsable de l’activation de nombreuses voies de signalisation. Dans l’épithélium du côlon, il participe au maintien de l’équilibre hydrique, mais il a été montré que le récepteur P2Y[indice inférieur 6] participait à l’aggravation des symptômes inflammatoires dans la maladie de Crohn ou dans la colite ulcéreuse. Les maladies inflammatoires de l’intestin sont des facteurs pouvant mener au cancer colorectal. En effet, il existe deux types de cancers colorectaux : le cancer sporadique et le cancer associé à la colite qui se différencient notamment par la séquence d’apparition de mutations génétiques. Par exemple, le gène TP53 est muté de façon tardive dans le cancer colorectal sporadique et muté de façon précoce dans le cancer associé à l’inflammation. Puisque le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est impliqué dans la création d’un environnement pro-inflammatoire, nous nous sommes intéressés au rôle de p53 sur l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] et avons formulé l’hypothèse suivante : la présence de TP53 mutant va réguler de façon différentielle l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. L’objectif général des travaux est le suivant : caractériser les mécanismes moléculaires liés à TP53 régulant l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. Les objectifs spécifiques pour ce projet de recherche sont donc : (1) déterminer et caractériser les régions promotrices du gène P2RY[indice inférieur 6] dans les cellules épithéliales intestinales cancéreuses et (2) étudier l’effet de la protéine p53 de type sauvage ou mutée sur l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Le gène P2RY[indice inférieur 6] code pour 8 variants d’ARN messagers. Les variants 1, 2, 3, 5, 6, 7 et 8 codent pour l’isoforme 1 du récepteur P2Y[indice inférieur 6], forme connue du récepteur. Le variant 9 code pour l’isoforme 2, non caractérisée. Nos travaux ont permis de mettre en évidence l’existence de quatre régions promotrices potentielles du gène P2RY[indice inférieur 6] et la présence du variant 9, codant pour l’isoforme 2 du récepteur P2Y[indice inférieur 6] dans la lignée cellulaire Caco-2. Nous avons également montré que les formes normale et mutée de p53 régulent de façon différentielle l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Enfin, le rôle de l’isoforme 2 reste à étudier, mais les tests effectués suggèrent qu’elle est activable par l’UDP.

Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l'influenza

Chaque année, la grippe provoque des centaines de milliers de décès dans le monde. Dans le cas d’infections sévères, il a été démontré que la génération excessive de molécules inflammatoires telles que les cytokines et les chimiokines, la sécrétion d’espèces réactives dérivées de l'oxygène ainsi que l’afflux massif de cellules immunitaires innées et adaptatives dans les voies respiratoires contribuent à la génération de dommages pulmonaires aigus et contribuent à l'immunopathologie reliée à l’infection. Tenant compte de ce fait, le défi actuel dans le traitement de la grippe est de contrôler la réponse inflammatoire tout en inhibant la réplication virale afin de permettre à l'organisme de se défendre contre les infections sévères à l'influenza. Des études récentes ont montré que l’activation du récepteur nucléaire PPARγ par ses ligands, tel que la 15d-PGJ[indice inférieur 2], diminuait l’inflammation pulmonaire et améliorait la survie des souris infectées avec des doses létales du virus influenza. Mis à part ses effets sur PPARγ, le ligand 15d-PGJ[indice inférieur 2] est aussi connu pour activer le facteur nucléaire antioxydant Nrf2. Il a été montré que Nrf2 réduit la réplication du virus influenza. Cependant, son mode d'action dans cette fonction nécessite une clarification. De manière intéressante, une étude a montré que Nrf2 réduit l’inflammation pulmonaire en régulant l’expression de PPARγ et ceci dans un modèle murin du syndrome de détresse respiratoire aigu. Les résultats de ces études précédentes mènent à l’hypothèse que les voies de PPARγ et Nrf2 interagissent fonctionnellement et qu'elles sont impliquées dans la réduction de l’inflammation induite lors d'infections sévères causées par l'influenza. L’objectif général de cette étude est donc de mieux comprendre les mécanismes protecteurs de PPARγ et Nrf2 dans la régulation de l’inflammation et la réplication virale suite à une infection par le virus influenza. Nos résultats ont démontré premièrement que le fait de cibler les deux voies moléculaires PPARγ et Nrf2, permet une inhibition significative de l’inflammation et de la morbidité liée à l’infection. Dans un deuxième temps, nos résultats dévoilent le mécanisme antiviral de Nrf2 et démontrent que l’activation de cette voie réduit la réplication du virus influenza d’une façon dépendante de l’expression de l’antiprotéase SLPI.

Analyse exploratoire trimestrielle du marché canadien sur la valeur marginale que place l'investisseur à l'ajout d'1$ d'encaisse (trésorerie)

Cette recherche a pour objectif de mesurer la valeur marginale estimée par les investisseurs canadiens à la suite de l’ajout de 1 dollar d’encaisse, pour la période trimestrielle s’étalant de 2001 à 2013. Autrement dit, nous tentons d’évaluer si l’investisseur déprécie, estime à sa juste valeur nominale ou apprécie la valeur de 1 dollar de trésorerie, et ce à travers son impact sur la valeur marchande de l’équité. Parallèlement, nous tentons d’analyser l’influence des variables liées à la rentabilité, le financement, la croissance et le risque sur la valeur que place l’investisseur à l’ajout de 1 dollar d’encaisse. L’effet sectoriel sera notamment exploré sur l’ensemble de ces périodes. Des études passées ont démontré qu’il existe une asymétrie entre la valeur nominale de 1 dollar d’encaisse et celle estimée par les investisseurs. Plus précisément que l’ajout de 1 dollar de liquidité est évalué à prime. Somme toute, ces analyses affinent leurs résultats en tenant compte de l’influence des autres variables telles que mentionnées plus haut, afin de déterminer celles qui entraînent une appréciation de l’encaisse de celles qui conduisent à sa dépréciation. Nous avons conclu qu’en moyenne la valeur marginale de 1 dollar de liquidité est évaluée à 2,13$ par les investisseurs. Nous avons également pu prouver que les anticipations des investisseurs et le risque total influencent significativement cette estimation. Pour tenter de mesurer la valeur que place l’investisseur à l’ajout de 1 dollar d’encaisse, nous avons utilisé la méthodologie de Pinkowitz et Williamson (2002). Ce faisant, nous avons dans un premier temps mesuré l’impact net de l’encaisse sur la valeur marchande de l’équité en élimant du modèle les variables tenant compte des variations trimestrielles t-2 et t+2. L’hypothèse à vérifier en ce qui concerne l’impact net de l’encaisse est qu’il existe une asymétrie significative entre la valeur de 1 dollar et celle estimée par l’investisseur qui n’est pas uniquement provoquée par l’influence des variations passées et futures de l’encaisse. Les résultats obtenus nous ont permis de prouver que la valeur de 1 dollar d’encaisse est appréciée par l’investisseur, et ce malgré la suppression ou la présence des variables tenant compte des variations. Dans la même ligné, nous avons pu démontrer que, conjointement à l’encaisse au temps t, seules les variations liées aux anticipations des investisseurs impactaient significativement la valeur marchande de l’équité. En ce qui concerne le risque dont l’analyse s’est effectuée en dissociant le risque systématique du risque systémique. L’hypothèse à vérifier est qu’une augmentation du risque systématique entraîne une augmentation de la valeur de l’encaisse estimée par l’investisseur. Les résultats obtenus viennent appuyer cette affirmation. Quant au risque systémique, l’hypothèse à vérifier tente à affirmer qu’en période de crise l’encaisse est sous-estimée par l’investisseur et son impact sur la VME non significatif. Nos résultats nous conduisent à démontrer que pour la crise financière de 2006, cette hypothèse est justifiée, mais nous ne permettent pas de la vérifier pour chaque crise. Finalement, nous tenions à vérifier que dépendamment du secteur étudié, l’encaisse pouvait être plus appréciée par les investisseurs. Or, nos résultats ont montré qu’en présence de la liquidité aucun secteur ne se distingue significativement de ses pairs.

Lien entre l'efficacité de la consultation organisationnelle et la relation client-consultant selon la perspective du client

Depuis quelques décennies, la consultation en contexte organisationnel constitue une pratique professionnelle importante. L’efficacité de la consultation est l’un des enjeux de la pratique tant pour les clients que pour les consultants. Certains auteurs ont développé des modèles pour comprendre le processus de consultation et ses composantes. La documentation sur l’efficacité de la consultation fait ressortir la contribution de la relation client-consultant comme facteur explicatif. Toutefois, peu d’études se sont penchées sur le lien statistique entre la relation client-consultant et l’efficacité de la consultation comme pratique globale. Cette recherche s’intéresse à la relation client-consultant telle qu’exprimée par ses activités (variable indépendante) et à leurs portées sur l’efficacité de la consultation organisationnelle (variable dépendante) telle qu’évaluée par des clients. Les bases théoriques et empiriques en contextes clinique et organisationnel portent à croire qu’il existe une relation positive significative entre ces deux variables. Ainsi, pour cette étude, une hypothèse est posée : les activités de la relation client-consultant sont en relation de façon positive avec l’efficacité de la consultation telle qu’évaluée par le client. Cette étude a été menée auprès de 88 clients. Les données utilisées pour cette étude ont été recueillies en un seul temps de mesure avec deux instruments combinés dans le questionnaire CERCC-CL édité sur Internet, via Survey Monkey, et crypté pour assurer la sécurité et la confidentialité des données. Les résultats révèlent que la relation se décline en quatre dimensions : 1) entente professionnelle; 2) réciprocité; 3) soutien du consultant et 4) compatibilité personnelle. L’hypothèse est en grande partie corroborée; trois dimensions de la relation, soit (1) entente professionnelle, (2) réciprocité et (4) compatibilité personnelle, influencent la qualité d’une démarche de consultation, l’un des deux critères de l’efficacité et l’efficacité de la consultation dans sa globalité. La compatibilité personnelle (4) influence les résultats à valeur ajoutée, le second critère de l’efficacité. Le score global de la relation client-consultant permet de prédire de façon significative les deux facteurs d’efficacité de la consultation et l’efficacité globale. L’ensemble de ces résultats apporte un premier éclairage sur la contribution potentielle de deux nouveaux questionnaires permettant au client et au consultant de s’évaluer en cours de processus ou à la fin de celui-ci. Les résultats contribuent surtout à la considération et à une meilleure compréhension de l’importance de la relation client-consultant pour expliquer l’efficacité d’une intervention. La relation client-consultant selon la perspective du client, principal acteur à satisfaire, favorise une vision positive du mandat. Pour le consultant, cette étude fait valoir l’importance de miser et de parfaire ses habiletés relationnelles indépendamment de son domaine d’expertise s’il veut être efficace dans sa pratique de la consultation.

Le couple conceptuel "public - privé" à l'intérieur de la littérature portant sur le problème des mains sales

Résumé: Le rapport entre la morale et la politique est un des plus vieux problèmes et des plus durables que s’est posé la philosophie morale, la philosophie politique, et plus récemment la philosophie du droit. Pour certains, la Morale, au sens large, doit guider les actions humaines dans toutes les sphères d’activité et les individus devraient ainsi, au mieux de leur capacité, chercher à se conformer à ses exigences. Dans ce cas, il ne peut y avoir de dilemme moral entre les exigences normatives issues de l’univers politique et les exigences, prétendument universelles, de la Morale. En contrepartie, d’autres suggèrent que l’on peut être justifié d’enfreindre, à certains moments, les exigences que l’on considère comme morales dans la vie « ordinaire » étant donné le caractère adversatif de la politique. Le dilemme se présente, ainsi, comme une tension entre deux normativités qui suggèrent une distinction entre ce qui relève du public et ce qui relève du privé. C’est en voulant répondre à ce dernier problème que s’est développé une littérature qui porte au cœur de sa conception le problème de la justification morale d’une action politique qui est moralement condamnable. Dans son ensemble, ce mémoire s’intéresse à analyser comment la littérature portant sur le problème des mains sales traite la question du couple conceptuel public – privé. Nous soutenons, qu’en retenant la possibilité d’une réelle distinction entre ces deux univers à normativités différentes, l’hypothèse qu’il y a effectivement une tension entre le domaine privé et le domaine public, qui ne peut totalement se soumettre aux exigences de la morale étant donné les particularités de l’action politique. Ceci étant dit, nous désirons nuancer une telle prise de position qui fait écho aux écrits de Machiavel. Ainsi, nous soutiendrons que cette distance entre le public et le privé est bien réelle, cependant, elle ne se présente pas aussi radicalement. Plutôt, elle se présente comme une distinction qui est liée à l’enjeu de l’évaluation, du jugement moral, faite par les individus qui sont hors de la politique et de ceux étant à l’intérieur de la politique.

Influence de la rigidité du microenvironnement sur les cellules progénitrices myogéniques du muscle squelettique

La matrice extracellulaire (MEC) subit plusieurs modifications au cours du vieillissement, ce qui altère ses propriétés biomécaniques. Les cellules responsables de la régénération de la portion myogénique du muscle sont les cellules satellites, qui, une fois activées, sont appelées les cellules progénitrices myogéniques (CPM). La rigidité du muscle, influence le devenir des CPM. La capacité régénérative du muscle squelettique diminue lors du vieillissement. Nous avons posé l’hypothèse selon laquelle la rigidité observée dans le tissu âgé pourrait nuire à la capacité régénérative des CPM. Nous avons tout d’abord validé les modifications subies par la MEC suite au vieillissement en les comparant au tissu adulte. Les résultats montrent une augmentation de la quantité de collagènes et de réticulation non enzymatique. En plus, une augmentation de la rigidité du muscle et des fibres individualisées a été observée par microscopie à force atomique (AFM). L’équipe s’est ensuite intéressée à leur activité myogénique dans un modèle de fibres musculaires en culture (ex vivo). Nous avons observé une diminution du nombre de cellules myogéniques sur les fibres de tissus âgés, comparativement aux tissus adultes. Nous avons montré que les proportions de cellules quiescentes sont plus élevées sur des fibres adultes suite à l’isolement et que les proportions de cellules prolifératives et en voie de différenciation sont plus élevées sur les fibres âgées. De plus, sur des fibres endommagées gardées en culture six jours, nous avons observé que les proportions de cellules prolifératives sont plus élevées sur les fibres adultes et que celles des cellules en voie de différenciation sont plus élevées sur les fibres âgées. Enfin, nous avons observé l’activité myogénique des CPM ainsi que l’impact de la rigidité en culture (in vitro). Nous n’avons observé aucune différence des capacités de prolifération et de différenciation des myoblastes adultes et âgés. En terminant, nos recherches ont montré qu’une rigidité de 2.0 kPa favorise un état prolifératif tandis qu’une rigidité de 18 kPa stimule plutôt l’engagement vers la différenciation. Ces résultats suggèrent que la rigidité peut être une cause de la diminution du potentiel régénératif du muscle vieillissant. En résumé, ces travaux soulignent l’importance de l’augmentation de la rigidité du microenvironnement sur les CPM comme cause de la diminution du potentiel de régénération du muscle vieillissant.

L’implication de SHP-1 en condition élevée de glucose inhibe la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB dans les cellules musculaires lisses vasculaires hypoxiques

Résumé : Bien que l’hypoxie soit un puissant inducteur de l’angiogenèse, l’activation des facteurs de croissance est perturbée en hyperglycémie au niveau du pied et du cœur. Cette perturbation entraîne la perte de prolifération et de migration chez les cellules endothéliales, musculaires lisses vasculaires et péricytes empêchant la formation de nouveaux vaisseaux qui mènera à l’amputation des membres inférieurs chez les patients diabétiques. Une étude a démontré qu’une augmentation de la protéine tyrosine phosphatase Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1) en condition hyperglycémique chez les péricytes entraînait l’inhibition de la signalisation du PDGF-BB, ce qui résultait en le développement d’une rétinopathie diabétique. Nous avons alors soulevé l’hypothèse que l’expression de SHP-1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires affecte la prolifération et la migration cellulaire par l’inhibition de la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB en condition diabétique. Nos expérimentations ont été effectuées principalement à l’aide d’une culture primaire de cellules musculaires lisses primaires provenant d’aortes bovines. Comparativement aux concentrations normales de glucose (NG : 5,6 mM), l’exposition à des concentrations élevées de glucose (HG : 25 mM) pendant 48 h a résulté en l’inhibition de la prolifération cellulaire par l’insuline et le PDGF-BB autant en normoxie (20% O2) qu’en hypoxie (24 dernières heures à 1% O2). Lors des essais de migration cellulaire, aucun effet de l’insuline n’a été observé alors que la migration par le PDGF-BB fut inhibée en HG autant en normoxie qu’en hypoxie. L’exposition en HG à mener à l’inhibition de la signalisation de la voie PI3K/Akt de l’insuline et du PDGF-BB en hypoxie. Aucune variation de l’expression de SHP-1 n’a été observée mais son activité phosphatase en hypoxie était fortement inhibée en NG contrairement en HG où on observait une augmentation de cette activité. Finalement, une association a été constatée entre SHP-1 et la sous-unité bêta du récepteur au PDGF. En conclusion, nous avons démontré que l’augmentation de l’activité phosphatase de SHP-1 en hypoxie cause l’inhibition des voies de l’insuline et du PDGF-BB réduisant les processus angiogéniques des cellules musculaires lisses vasculaires dans la maladie des artères périphériques.

Reconnaître la dynamique des écosystèmes paysagers pour mieux saisir l’acceptabilité sociale des projets de développement éolien

Le développement de la production d’énergie éolienne et son transport fait partie des orientations du gouvernement québécois depuis plusieurs années, autant en ce qui a trait aux domaines énergétiques que de développement durable. L’implantation de parcs éoliens issus des appels d’offres d’Hydro-Québec se heurte pourtant à un certain degré d’opposition de la part des collectivités qui accueillent les infrastructures. Cette opposition fait en sorte qu’un appui majoritaire ne peut être observé pour aucun des projets. L’hypothèse de l’essai est que l’évaluation des paysages, dans le cadre des études d’impacts de parcs éoliens, demeure inadéquate, d’où le manque d’acceptabilité sociale ou tout au moins un des facteurs le déterminant. La considération du paysage comme faisant partie d’un écosystème dynamique est ici le moyen envisagé pour améliorer son évaluation lors des études d’impacts de parcs éoliens. L’objectif général de l’essai est ainsi d’explorer le concept d’écosystème paysager et d’évaluer dans quelle mesure il pourrait être mieux cerné par les outils traditionnels d’évaluation des projets. Les concepts d’écologie du paysage et d’acceptabilité sociale sont circonscrits afin d’identifier leur degré d’intégration aux outils québécois d’évaluation et de gestion qui encadrent le développement éolien. Une identification des bouleversements de l’écosystème paysager, occasionnés par les parcs éoliens, démontre qu’aucun des outils gouvernementaux ne permet d’assurer adéquatement l’intégrité naturelle ou anthropique du paysage. Trois projets québécois, réalisés entre 2012 et 2016, servent pour l’évaluation de liens entre les impacts de bouleversements à l’écosystème paysager, considérés lors des études d’impact, et leur acceptabilité sociale. Les valeurs de critères d’analyse, en lien aux impacts de bouleversements à l’écosystème paysager, sont comparées aux valeurs d’indices d’acceptabilité sociale à travers les trois projets. Les résultats démontrent que 49 % des critères d’analyse permettent d’expliquer en partie l’acceptabilité sociale observée pour les projets étudiés. 74 % des liens observés entre les critères d’analyse et les indices d’acceptabilité mettent en relation un impact négatif minimal (ou un impact positif maximal) sur l’écosystème paysager avec une acceptabilité sociale maximale. En considérant les résultats observés lors de l’étude des projets de développement éolien, certaines recommandations destinées aux autorités gouvernementales peuvent être faites afin d’assurer l’intégration du concept d’écosystème paysager à l’élaboration de parcs éoliens par les promoteurs. Une priorisation de l’étude des critères d’analyse en lien aux impacts de bouleversement à l’écosystème paysager doit être faite, autant dans les outils d’évaluation et de gestion que lors des discussions entre autorités municipales et promoteurs. Une amélioration de la mesure de l’acceptabilité sociale des projets de parcs éoliens dans les collectivités affectées doit également être faite, un effort d’information supplémentaire de la part des promoteurs et un échantillonnage plus représentatif de la population pouvant mener à une mesure plus objective de l’acceptabilité sociale.

Caractérisation structurale de Miz-1 dans le cadre de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1

Résumé : c-Myc est un facteur de transcription (FT) dont les niveaux cellulaires sont dérégulés dans la majorité des cancers chez l’homme. En hétérodimère avec son partenaire obligatoire Max, c-Myc lie préférentiellement les séquences E-Box (CACGTG) et cause l’expression de gènes impliqués dans la biosynthèse des protéines et des ARNs, dans le métabolisme et dans la prolifération cellulaire. Il est maintenant bien connu que c-Myc exerce aussi son potentiel mitogène en liant et inhibant différents FTs impliqués dans l’expression de gènes cytostatiques. Entre autres, c-Myc est en mesure d’inhiber Miz-1, un FT comportant 13 doigts de zinc de type Cys2-His2 (ZFs) impliqué dans l’expression de plusieurs gènes régulateurs du cycle cellulaire comprenant les inhibiteurs de CDK p15[indice supérieur INK4], p21[indice supérieur CIP1] et p57[indice supérieur KIP2]. Plus récemment, il fut démontré qu’en contrepartie, Miz-1 est aussi en mesure de renverser les fonctions activatrices de c-Myc et de prévenir la prolifération de cellules cancéreuses dépendantes de c-Myc. Ces différentes observations ont mené à la suggestion de l’hypothèse intéressante que la balance des niveaux de Miz-1 et c-Myc pourrait dicter le destin de la cellule et a permis d’établir Miz-1 comme nouvelle cible potentielle pour le développement d’agents anti-cancéreux. Malgré le fait que ces deux protéines semblent centrales à la régulation du cycle cellulaire, les mécanismes moléculaires leur permettant de s’inhiber mutuellement ainsi que les déterminants moléculaires permettant leur association spécifique demeurent assez peu documentés pour le moment. De plus, la biologie structurale de Miz-1 demeure à être explorée puisque qu’aucune structure de ses 13 ZFs, essentiels à sa liaison à l’ADN, n’a été déterminée pour l’instant. Les travaux réalisés dans le cadre cette thèse visent la caractérisation structurale et biophysique de Miz-1 dans le contexte de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1. Nous présentons des résultats d’éxpériences in vitro démontrant que Miz-1 interagit avec c-Myc via un domaine contenu entre ses ZFs 12 et 13. De plus, nous démontrons que Miz-1 et Max sont en compétition pour la liaison de c-Myc. Ces résultats suggèrent pour la permière fois que Miz-1 inhibe les activités de c-Myc en prévenant son interaction avec son partenaire obligatoire Max. De plus, ils laissent présager que que Miz-1 pourrait servir de référence pour le développement d’inhibiteurs peptidiques de c-Myc. Finalement, nous avons réalisé la caractérisation structurale et dynamique des ZFs 1 à 4 et 8 à 10 de Miz-1 et avons évalué leur potentiel de liaison à l’ADN. Les résultats obtenus, couplés à des analyses bio-informatiques, nous permettent de suggérer un modèle détaillé pour la liaison spécifique de Miz-1 à son ADN consensus récemment identifié.