Impact de la modulation de l’expression de la protéine sécrétogranine III sur les fonctions analgésiques du récepteur NTS2

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la famille de récepteurs membranaires la plus étendue. Présentement, 30% des médicaments disponibles sur le marché agissent sur plus ou moins 4% des RCPG connus. Cela indique qu’il existe encore une multitude de RCPG à explorer, qui pourraient démontrer un potentiel thérapeutique intéressant pour des pathologies encore sans traitement disponible. La douleur chronique, qui affecte 1 canadien sur 5, fait partie de ces affections pour lesquelles les thérapies sont faiblement efficaces. Dans le but éventuel de pallier à ce problème, le projet de ce mémoire consistait à mieux comprendre les mécanismes régissant l’adressage membranaire du récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2), un RCPG dont l’activation induit des effets analgésiques puissants de type non opioïdergique. Des données du laboratoire ayant révélé une interaction entre la 3e boucle intracellulaire de NTS2 et la sécrétogranine III (SgIII), une protéine résidente de la voie de sécrétion régulée, notre objectif était de caractériser le rôle de SgIII dans la fonctionnalité du récepteur NTS2. Pour ce faire, l’interaction entre les deux protéines a d’abord été vérifiée par co-immunoprécipitation, GST pull down, essais de colocalisation subcellulaire et par FRET. Nous avons également utilisé un outil d’interférence à l’ARN (DsiRNA) pour invalider la protéine SgIII dans un modèle cellulaire neuronal et chez l’animal. Des essais de radioliaison sur le modèle cellulaire ont révélé une diminution de l’adressage de NTS2 à la membrane plasmique lorsque SgIII était supprimée. De la même façon, une invalidation de SgIII chez le rat inhibe les effets analgésiques d’un agoniste NTS2-sélectif (JMV-431), qui sont normalement observés dans le test de retrait de la queue (douleur aiguë). Nous avons cependant identifié que des stimulations au KCl, à la capsaïcine et à la neurotensine induisaient plutôt une insertion du récepteur à la membrane dans les cellules neuronales. Puisque l’interaction entre SgIII et la 3e boucle intracellulaire du récepteur NTS2 est peu probable selon un système de sécrétion classique, un modèle hypothétique de transition dans les corps multi-vésiculaires a été vérifié. Ainsi, la présence de NTS2 et de SgIII a été révélée dans des préparations exosomales de DRG F11, en plus d’une transférabilité du récepteur par le milieu extracellulaire. En somme, ces résultats démontrent la dépendance du récepteur NTS2 envers SgIII et la voie de sécrétion régulée, en plus d’identifier certains facteurs pouvant augmenter son expression à la surface cellulaire. Le projet contribue ainsi à ouvrir la voie vers des approches pour potentialiser les propriétés de NTS2 in vivo¸ en plus d’une piste d’explication concernant le trafic intracellulaire du récepteur.

Réactions du chef de PME après utilisation d'un système d'évaluation multi-source

Résumé : Dans une ère de concurrence économique accrue, les organisations éprouvent de plus en plus le besoin de mesurer le rendement de leurs employés, y compris celui de leurs dirigeants. À cette fin, l'évaluation demeure un outil de gestion privilégié. Au nombre des systèmes d'évaluation existants, le feed-back multi-source (FMS) — ou feed-back 360°— est en progression. Malheureusement, on ne connaît pas encore très bien l'incidence de ce type de système, la littérature étant plutôt muette sur ce qu'il donne concrètement et, particulièrement, sur la réaction des évalués subséquemment à l'obtention de leur rapport d'évaluation. Il ressort néanmoins de certaines études que les dirigeants, et surtout, les chefs se sentent laissés à eux-mêmes quant à l'évaluation de leurs compétences. Il y a quelques années, à la demande du Groupement des chefs d'entreprise du Québec (GCEQ), un instrument de type multi-source a été conçu par le Laboratoire de recherche sur la performance des entreprises (LaRePe), afin de mesurer spécifiquement la performance des chefs d'entreprise comme leader. À ce stade-ci, les promoteurs désirent mieux comprendre l'incidence de l'utilisation de leur outil : le PDG-Leadership. Pour combler les lacunes de la littérature, et aussi pour répondre au besoin du GCEQ, la présente thèse porte sur la réaction des chefs à la suite de la réception de leur rapport d'évaluation. L'objet de la recherche est double : il s'agit d'examiner les variables qui influencent le fait que les évalués entreprennent des actions à la suite de leur feed-back (considération théorique) et, d'autre part, de connaître davantage ces actions entreprises bref, ce que le système de feed-back multi-source XFMS) donne vraiment (considération pratique). Afin de mener à bien la recherche, une résidence a été réalisée. Elle a fourni le contexte pour élaborer un questionnaire d'enquête s'appliquant particulièrement aux chefs d'entreprise. L'enquête a permis de rejoindre 351 dirigeants ayant été évalués au moins une fois par l'entremise du PDG-Leadership. De ce nombre, 87 répondants, membres du Groupement se sont manifestés. Le cadre conceptuel utilisé consiste en une adaptation du modèle proposé par Smither, London et Reilly (2005a). comporte sept variables, desquelles ont été tirées cinq hypothèses de recherche. Quatre hypothèses ont été rejetées alors qu'une autre ne s'est avérée supportée que pour le groupe constitué des femmes faisant partie de l'échantillon. De plus, il est intéressant de constater que ce n'est pas le feed-back (rapport) qui déclenche l'acceptation puis les actions, mais une attitude personnelle représentée par la possibilité d'un changement perçue (V4). Chez les chefs, il ne se produit donc pas de réaction en chaîne comme le suppose le modèle théorique utilisé. Il semble que ce soit plutôt la possibilité de changement perçu qui est à la base du fait d'entreprendre des actions, laquelle s'apparente au sentiment d'auto-efficacité défini par Bandura (2007). Les données recueillies auront aussi servies à générer de nouvelles connaissances et à faire ressortir une liste de 112 actions que les chefs disent avoir engagées à la suite de l'obtention de leur rapport d'évaluation. Cette liste a permis de faire une catégorisation des actions posées. Les actions qu'ils entreprennent sont toutefois davantage dirigées vers l'amélioration de l'organisation que vers leur propre amélioration. Il s'agit là, d'une des contributions de la présente thèse.||Abstract : In a context of intense economic competition, organizations are increasingly using instruments of performance evaluation. The multi-source feedback or 360 [degrees] is one of those. The literature seems still silent on what type of evaluation is really about the reaction it generates among evaluated. In response to a request from the Groupement des chefs d'entreprise du Québec (GCEQ), a System of multi-source assessment was designed by the Laboratoire de recherche sur la performance des entreprises (LaRePe). The PDG-Leadership, specifically used to measure the skills of managers of SMLs as a leader. After some years of use, developers want to better understand its impact in order to improve it and make it even better. To address these theoretical and practical considérations, a survey was conducted among 87 business leaders from Quebec who had already been assessed using this tool. This research bas the purpose, the validation of a preliminary model proposed by Smither, London, and Reilly, 2005a, to examine the variables that influence that evaluated undertake actions as a result of their feedback and the other, to know these actions, in short, that the System of feed-back multi-source (FMS) really. From the analysis of data collected, a list of 112 shares was established. In turn, this led to a categorization of actions taken. Although the FMS system is effective, it should be noted that entrepreneurs seem to react differently from other catégories assessed.

Analyse des facteurs pouvant contribuer à l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 au Nouveau-Brunswick

Résumé : Problématique : Une augmentation importante de la prévalence du diabète a été observée au Nouveau-Brunswick au cours de la dernière décennie. Sachant que le diabète est associé à des complications de santé nombreuses et à des coûts élevés infligés au système de soins de santé, il devient important d’identifier les facteurs pouvant expliquer l’augmentation de la prévalence du diabète. L’étude a pour objectif de décrire l’évolution de ces facteurs afin de prioriser les interventions en lien avec cette maladie. Méthodes : Une revue critique de la littérature a permis l’identification de l’ensemble des facteurs pouvant expliquer l’augmentation de la prévalence du diabète. Des données administratives disponibles au Nouveau-Brunswick et des données tirées d’enquêtes de Statistique Canada ont été utilisées afin de décrire l’évolution de plusieurs des facteurs tirés de la revue critique de la littérature. Résultats : Une augmentation de 120% de la prévalence du diabète de type 2 au Nouveau-Brunswick a été observée entre 2001 et 2014. Cette augmentation pourrait être explicable par l’ensemble des cinq catégories de facteurs pouvant expliquer une augmentation de la prévalence dont plusieurs facteurs de risque individuels (dont l’obésité, le prédiabète et l’hypertension), de facteurs de risque environnementaux (dont l’urbanisation), de l’évolution de la maladie (exprimée par une diminution du taux de mortalité et une augmentation de l’incidence), de l’effet de détection (augmentation du nombre de personnes testées, diminution de la valeur d’HbA1c et de l’âge à la détection) et d’un effet du changement dans l’environnement (exprimé par un effet de période et de cohorte). Conclusion: L’augmentation de la prévalence du diabète notée au Nouveau-Brunswick pourrait s’expliquer par plusieurs facteurs de risque individuels, environnementaux, de l’évolution de la maladie, de l’effet de détection et d’un effet du changement dans l’environnement. Cette étude permettra de guider les actions sur le diabète au Nouveau-Brunswick et d’inspirer les autres provinces et pays à identifier les facteurs pouvant contribuer à l’augmentation de la prévalence du diabète grâce à la liste de l’ensemble des facteurs potentiellement explicatifs.

Trois expositions environnementales, un trouble : perturbations endocrine, du métabolisme monocarboné, et du microbiote intestinal maternel pendant la gestation déclenchent des phénotypes de type autistique chez le rat de type sauvage

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) sont caractérisés par deux principaux symptômes : des difficultés de communication sociale et des comportements stéréotypés et intérêts restreints. Les TSA touchent 5 fois plus les garçons que les filles et une augmentation de la prévalence exponentielle et continue a été observée aux États-Unis ces dernières décennies. Cette augmentation ne peut s’expliquer par les facteurs génétiques à eux seuls qui ne représentent que 5 à 15% des cas de TSA. Il est donc indispensable d’identifier de potentiels facteurs de risque environnementaux des TSA. Le but de ce travail est d’étudier différents facteurs environnementaux potentiellement modifiables dans le développement de phénotypes autistiques dans différents modèles précliniques des TSA. Les objectifs spécifiques sont : (i) caractériser les effets neurocomportementaux provoqués par une exposition périnatale simultanée à 5 perturbateurs endocriniens parmi les plus prévalent dans notre environnement quotidien (DEHP, DBP, DiNP, BDE-47, BDE-99) à de faibles doses pertinentes pour l’exposition humaine, (ii) identifier les effets neurocomportementaux associés à une altération périconceptionnelle du microbiote maternelle (iii) déterminer les effets neurocomportementaux associés à une altération périconceptionnelle du métabolisme monocarboné. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent le potentiel de chacun de ces facteurs environnementaux d’altérer le développement cérébral fœtal. Chaque condition expérimentale a provoqué l’apparition de traits autistiques chez les rats, avec des spécificités comportementales pour chaque exposition développementale. Des déficits d’interactions sociales ont été observés dans chaque situation expérimentale, associés soit à de l’anxiété, de l’hyperactivité, des altérations d’intégration sensorimotrice, et/ou des stéréotypies. Cela nous force à considérer les TSA comme une pathologie aux multiples facettes où l’hétérogénéité des tableaux cliniques est représentative de l’hétérogénéité des causes possibles. La multitude des interactions environnementales courantes possibles avec l’épigénome pourrait être à la base de la grande diversité observée dans la sévérité des symptômes et / ou des comorbidités des TSA. Ce travail ouvre des perspectives futures de prévention ciblée des TSA fondées sur de potentielles modifications de l’environnement comme la réduction de l’exposition aux perturbateurs endocriniens, ou des supplémentations en donneurs monocarbonés (e.g. acide folique) et/ou probiotiques.