Développement et caractérisation de ligands du récepteur à chimiokine CXCR4

Le récepteur à chimiokine CXCR4 est à ce jour l’un des récepteurs couplés aux protéines G les plus étudiés. Le CXCL12, sa chimiokine endogène induit l’activation de plusieurs voies de signalisation cruciales à plusieurs processus physiologiques. Par ailleurs, dans de nombreux processus pathologiques comme le cancer, le récepteur CXCR4 et/ou son ligand endogène sont surexprimés et facilite la dissémination et le maintien de conditions favorables à la prolifération cancéreuse. Afin d’étudier le récepteur CXCR4 et sa signalisation, notre approche vise à développer des ligands ciblant le CXCR4 en se basant sur CXCL12. Par des études de relation structure-activité et du design rationnel, nous avons conçu des chimères du CXCR4. Ces outils pharmacologiques nous permettent de mieux extraire les déterminants structuraux impliqués dans l’activation du CXCR4 mais aussi d’étudier les voies de signalisation associées à ces nouvelles entités chimiques. Nos données de relation structure-activité ont permis de mettre en évidence deux positions clés sur le N-terminal de nos chimères, la position 3 et la position 7 cruciales pour l’affinité et l’efficacité respectivement. Nous avons pu moduler l’efficacité ainsi que l’affinité de nos chimères en introduisant des acides aminés non naturels capables de potentialiser l’effet pharmacologique. Nous avons également corrélé nos résultats de SAR avec de la dynamique moléculaire réalisée à partir des deux structures cristallographiques du CXCR4. Nos données de dynamique moléculaire montrent des différences structurales importantes au niveau des domaines transmembranaires 3 et 7 en présence ou non de nos chimères. Par ailleurs, nous avons développé un nouveau déterminant avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées comparativement au déterminant d’affinité des chimères de première génération. La caractérisation de ce déterminant a par ailleurs révélé son caractère agoniste inverse. Tous ces résultats apportent des éléments clés pour un meilleur design de molécules à visée thérapeutique ciblant le CXCR4.

Remolding a company through a compliance program : the case of Siemens

Abstract : Since at least the 1980's, a growing number of companies have set up an ethics or a compliance program within their organization. However, in the field of study of business management, there is a paucity of research studies concerning these management systems. This observation warranted the present investigation of one company's compliance program. Compliance programs are set up so that individuals working within an organization observe the laws and regulations which pertain to their work. This study used a constructivist grounded theory methodology to examine the process by which a specific compliance program, that of Siemens Canada Limited, was implemented throughout its organization. In conformity with this methodology, instead of proceeding with the investigation in accordance to a particular theoretical framework, the study established a number of theoretical constructs used strictly as reference points. The study's research question was stated as: what are the characteristics of the process by which Siemens' compliance program integrated itself into the existing organizational structure and gained employee acceptance? Data consisted of documents produced by the company and of interviews done with twenty-four managers working for Siemens Canada Limited. The researcher used QSR-Nvivo computer assisted software to code transcripts and to help with analyzing interviews and documents. Triangulation was done by using a number of analysis techniques and by constantly comparing findings with extant theory. A descriptive model of the implementation process grounded in the experience of participants and in the contents of the documents emerged from the data. The process was called "Remolding"; remolding being the core category having emerged. This main process consisted of two sub-processes identified as "embedding" and "appraising." The investigation was able to provide a detailed account of the appraising process. It identified that employees appraised the compliance program according to three facets: the impact of the program on the employee's daily activities, the relationship employees have with the local compliance organization, and the relationship employees have with the corporate ethics identity. The study suggests that a company who is entertaining the idea of implementing a compliance program should consider all three facets. In particular, it suggests that any company interested in designing and implementing a compliance program should pay particular attention to its corporate ethics identity. This is because employee's acceptance of the program is influenced by their comparison of the company's ethics identity to their local ethics identity. Implications of the study suggest that personnel responsible for the development and organizational support of a compliance program should understand the appraisal process by which employees build their relationship with the program. The originality of this study is that it points emphatically that companies must pay special attention in developing a corporate ethics identify which is coherent, well documented and well explained.

Relation entre la représentation de la maladie et le bien-être subjectif et psychologique chez des patients atteints de cancer

L’annonce d’un diagnostic de cancer a un impact important sur l’individu. En se basant sur des informations sociales, environnementales et personnelles, celui-ci tentera de se représenter la maladie. Cette représentation constitue une grille d’informations cognitives et émotionnelles servant à donner un sens à la maladie et y réagir. Le modèle d’autorégulation de Leventhal propose qu’en fonction de sa représentation de la maladie, un individu mettra de l’avant différentes stratégies d’adaptation; ultimement, ces stratégies auront un impact sur l’issue de la maladie dont le niveau de bien-être. La présente recherche propose de considérer l’avenue tant hédonique qu’eudémonique du bien-être, en y incluant le bien-être subjectif, correspondant aux affects positifs et négatifs et à la satisfaction de vie et le bien-être psychologique correspondant à un état d’épanouissement personnel. L’étude a pour objectif principal de documenter les liens entre les dimensions cognitives et émotionnelles de la représentation de la maladie et les dimensions du bien-être subjectif (avenue hédonique) et le bien-être psychologique (avenue eudémonique). Plus précisément, les hypothèses postulent qu’une représentation plus positive de la maladie a pour effet d’augmenter le bien-être subjectif et psychologique. Les hypothèses postulent que la dimension de la représentation émotionnelle de la maladie joue un rôle médiateur entre les dimensions cognitives de la représentation de la maladie et le bien-être subjectif et psychologique. Pour atteindre ces objectifs, 70 participants âgés entre 31 et 75 ans ayant été atteints de cancer dans les cinq dernières années ont été recrutés. Les données ont été recueillies à l’aide de questionnaires autorapportés : un questionnaire sociodémographique, les versions francophones du Revised Illness Perception Questionnaire (IPQ-R : Moss-Morris et al., 2002), du Positive and Negative Affect Scale (PANAS ; Watson, Clark, & Tellegen, 1988), du Satisfaction with Life Scale (Diener, Emmons, Larsen, & Griffin, 1985) et du The Scales of Psychological Well-Being (Ryff & Essex, 1992). Des analyses statistiques de régressions multiples et de médiation ont été réalisées à l’aide du logiciel Statistical Package for Social Sciences (SPSS). Les résultats indiquent que seulement certaines dimensions de la représentation de la maladie exercent un effet unique sur le bien-être subjectif et/ou psychologique soit le contrôle personnel perçu, la représentation émotionnelle de la maladie, les conséquences perçues de la maladie et le cours aigu/chronique de la maladie. La représentation émotionnelle de la maladie semble exercer un effet médiateur complet entre certaines dimensions cognitives de la représentation de la maladie et les niveaux de bien-être. C’est le cas pour l’identité, le cours aigu/chronique de la maladie, le cours cyclique de la maladie, les conséquences perçues de la maladie et l’efficacité perçue du traitement, lorsque mis en lien avec les affects négatifs. C’est aussi le cas pour l’identité et le cours cyclique de la maladie, lorsque mis en lien avec la satisfaction de vie, et pour le cours cyclique de la maladie et les conséquences perçues de la maladie, lorsque mis en lien avec le bien-être psychologique. Les affects positifs associés au volet affectif du bien-être subjectif ne sont pas affectés par la représentation de la maladie.

Étude descriptive du développement des habiletés en compréhension de textes d'élèves de deuxième et de quatrième années en fonction des structures narratives non dialogique et dialogique

La majorité des situations dans lesquelles l'enfant fait ses apprentissages requièrent l'activité de lecture. Au-delà, des mots, au-delà de la simple perception physique du langage, Smith (1977) décrit la structure profonde du langage comme la signification que le lecteur donne à un texte, en plus du sens propre du texte lui-même. Pour le lecteur, le sens d'un texte comprend l'information qu'il en extrait, en plus de certaines informations qu'il en infère. En d'autres mots, le sens correspond aux réponses que le lecteur obtient à ses questions cognitives. En conséquence, la structure profonde de la langue se présente réellement comme le processus par lequel le discours est produit et compris. Elle se trouve à la fois dans la tête de l'individu et dans le texte; elle fait partie de la théorie du monde du lecteur. […]La présente recherche s'inscrit dans le modèle constructiviste de la compréhension en lecture. Son objectif propre est de donner des indices sur le développement des habiletés en compréhension chez des élèves de deuxième et quatrième années de l'école primaire. Peu de recherches s'y sont intéressées. On utilisera un protocole de recherche de type factoriel 2*2*2*2 (2 types de structures de textes * 2 niveaux de complexité des textes * 2 niveaux scolaires * 2 ordres de présentation des textes).

Développement, validation et nouvelles applications d’un modèle d’analyse des modes normaux basé sur la séquence et la structure de protéines

Les protéines existent sous différents états fonctionnels régulés de façon précise par leur environnement afin de maintenir l‘homéostasie de la cellule et de l‘organisme vivant. La prévalence de ces états protéiques est dictée par leur énergie libre de Gibbs alors que la vitesse de transition entre ces états biologiquement pertinents est déterminée par le paysage d‘énergie libre. Ces paramètres sont particulièrement intéressants dans un contexte thérapeutique et biotechnologique, où leur perturbation par la modulation de la séquence protéique par des mutations affecte leur fonction. Bien que des nouvelles approches expérimentales permettent d‘étudier l‘effet de mutations en haut débit pour une protéine, ces méthodes sont laborieuses et ne couvrent qu‘une fraction de l‘ensemble des structures primaires d‘intérêt. L‘utilisation de modèles bio-informatiques permet de tester et générer in silico différentes hypothèses afin d‘orienter les approches expérimentales. Cependant, ces méthodes basées sur la structure se concentrent principalement sur la prédiction de l‘enthalpie d‘un état, alors que plusieurs évidences expérimentales ont démontré l‘importance de la contribution de l‘entropie. De plus, ces approches ignorent l‘importance de l‘espace conformationnel protéique dicté par le paysage énergétique cruciale à son fonctionnement. Une analyse des modes normaux peut être effectuée afin d‘explorer cet espace par l‘approximation que la protéine est dans une conformation d‘équilibre où chaque acide aminé est représenté par une masse régie par un potentiel harmonique. Les approches actuelles ignorent l‘identité des résidus et ne peuvent prédire l‘effet de mutations sur les propriétés dynamiques. Nous avons développé un nouveau modèle appelé ENCoM qui pallie à cette lacune en intégrant de l‘information physique et spécifique sur les contacts entre les atomes des chaînes latérales. Cet ajout permet une meilleure description de changements conformationnels d‘enzymes, la prédiction de l‘effet d‘une mutation allostérique dans la protéine DHFR et également la prédiction de l‘effet de mutations sur la stabilité protéique par une valeur entropique. Comparativement à des approches spécifiquement développées pour cette application, ENCoM est plus constant et prédit mieux l‘effet de mutations stabilisantes. Notre approche a également été en mesure de capturer la pression évolutive qui confère aux protéines d‘organismes thermophiles une thermorésistance accrue.

Stratégie d'enseignement portant sur l'utilisation de la fonction "AIDE" des logiciels et de ses composantes

Si on considère l'atteinte de l'autonomie comme étant un cheminement progressif, l'enseignante ou l'enseignant doit concevoir des stratégies d'apprentissage dans l'optique que ses interventions auprès des élèves deviennent de moins en moins fréquentes. On permet ainsi à ces derniers de prendre davantage le contrôle de leurs apprentissages et on réduit leur dépendance envers l'enseignant. Cette recherche porte sur le développement de l'autonomie dans l'utilisation des logiciels et présente une méthode d'enseignement sur l'utilisation de la fonction "Aide" des logiciels qui donne à l'élève des stratégies lui permettant d'être l'agent de son propre développement. De quelle manière pouvons-nous amener l'élève à utiliser l'"Aide" des logiciels, de façon stratégique, lorsqu'il doit se débrouiller par lui-même? La démarche de résolution de problèmes peut-elle lui être utile? Quelles sont les connaissances susceptibles de le mener graduellement vers la réussite et de le guider progressivement vers l'autonomie? Autant de questions auxquelles la recherche s'intéresse. Nous avons d'abord élaboré une stratégie d'enseignement, construit des instruments pour soutenir la démarche et conçu un modèle d'utilisation de la stratégie. Nous l'avons ensuite validée, par sa mise à l'essai auprès d'un groupe de neuf élèves et nous en avons, enfin, évalué les résultats. Différents instruments tels que grilles d'observation, questionnaires d'entrevue, fiches d'expérimentation, procéduriers et documents réalisés par les élèves ont permis de recueillir des données qui ont servi à l'évaluation de la stratégie. L'analyse de ces données révèle que la performance des élèves pour l'exécution des tâches s'est nettement améliorée après qu'on leur ait enseigné à utiliser la fonction "Aide" et révèle, également, qu'ils l'utilisent de façon plus adéquate. D'autres analyses confirment que le fait d'organiser une stratégie d'enseignement en fonction des catégories de connaissances (déclaratives, procédurales et conditionnelles) est un moyen de favoriser un meilleur engagement cognitif des élèves dans leurs apprentissages. La résolution de problèmes, démarche intégrée à la fiche d'expérimentation utilisée par ces derniers, a fourni un cadre pour utiliser leurs connaissances et préciser leurs stratégies. Les résultats obtenus permettent d'affirmer que les objectifs de la recherche ont été atteints. La mise en place d'activités complexes et variées a permis la construction du savoir stratégique. La démarche de résolution de problèmes a favorisé la réutilisation des connaissances dans différents contextes. Les modèles cognitiviste et constructiviste dont s'inspire la stratégie d'enseignement, ont incité les élèves à recourir à la fonction "Aide" ainsi qu'à leurs connaissances antérieures et à les associer à des contextes d'action où ils ont transféré leurs apprentissages de façon plus autonome. Enseigner à utiliser la fonction "Aide" des logiciels est une pratique qui devrait être intégrée dans les activités pédagogiques de toute enseignante ou enseignant désireux de développer l'autonomie de ses élèves dans l'utilisation de nouveaux logiciels. Cela doit, cependant, résulter d'une démarche structurée incluant des instruments élaborés de manière à induire chez les élèves, de façon progressive, un comportement les menant vers l'autonomie souhaitée.

Étude de la symbiose actinorhizienne chez l'aulne en présence de résidus miniers aurifères acidogènes

Les concentrations de métaux lourds retrouvées dans les sols augmentent considérablement depuis la révolution industrielle et s’accumulent quotidiennement dans la biosphère. Ces composés métalliques persisteront pendant plusieurs années au niveau des différents écosystèmes affectés et voyageront dans les chaînes alimentaires par bioaccumulation. Les activités humaines, telle que l’industrie minière contribuent activement à cette problématique environnementale. En effet, l’excavation minière perturbe la roche-mère et favorise l’oxydation des métaux lourds sulfurés qui, lentement, produiront de l’acide sulfurique. Cette acidification peut mobiliser les éléments métalliques stables en condition neutre ou alcaline. Ces phénomènes induisent la formation du drainage minier acide (DMA) qui peut contaminer les cours d’eau ou les nappes phréatiques à proximité. Plusieurs mines sont situées en Abitibi-Témiscamingue en raison de l’abondance de divers minerais dans la roche mère tels que l’or. Une importante quantité de déchets industriels est produite lors de l’excavation du minerai, dont les résidus miniers entreposés dans des bassins de rétention extérieurs. Ces bassins prennent de l’expansion quotidiennement autour du site minier substituant la place de la végétation saine et des territoires. Une mise en végétation des sites miniers du Québec est exigée depuis 1995 afin de redonner une apparence naturelle aux sites et limiter le phénomène d’érosion. Depuis 2013, un plan de réaménagement et de restauration des sites exploités est obligatoire selon la loi sur les mines. Ces bassins seront donc ciblés pour effectuer des essais de revégétalisation par l’entremise de plantes actinorhiziennes. Les plantes actinorhiziennes sont des végétaux robustes pouvant coloniser nombreux habitats perturbés et hostiles. L’aulne est une plante actinorhizienne pouvant établir une relation symbiotique avec l’actinobactérie fixatrice d’azote du genre Frankia. La symbiose actinorhizienne est une interaction équitablement profitable entre la plante et la bactérie. Cette symbiose repose sur la capacité de la bactérie à transformer, au niveau des nodules, l’azote atmosphérique en ammonium assimilable grâce à une enzyme spécifique, la nitrogénase. Lorsque la symbiose est bien établie, elle donnera un avantage significatif aux plantes pour leur développement et leur croissance, et ce, même dans un substrat pauvre en nutriments ou contaminé. En effet, la symbiose actinorhizienne permet d’améliorer la structure physicochimique d’un sol et de l’enrichir en azote grâce à la fixation de l’azote atmosphérique. Dans la région de l’Abitibi-Témiscamingue, la mine Doyon est une mine d’or qui détient des sols acidogènes contenant des traces non négligeables de métaux lourds. Ce projet de recherche en microbiologie environnementale avait comme objectif principal d’évaluer la capacité des aulnes rugueux et des aulnes crispés à coloniser des résidus miniers acidogènes aurifères (concentrations différentes de 0 %, 35 %, 65 % et 100 %) avec ou sans l’aide de Frankia. La dispersion des contaminants par les feuilles a aussi été étudiée afin d’évaluer le risque environnemental de l’utilisation des aulnes sur le terrain à des fins de revégétalisation. Les objectifs préliminaires avaient comme but d’évaluer la résistance, de manière individuelle, de la souche ACN10a du genre Frankia (par extrait aqueux) puis des espèces d’aulne aux résidus miniers non stérilisés. Par le fait même, la microflore des résidus miniers a été étudiée dans le but d’isoler des espèces symbiotiques d’endophytes écoadaptées aux conditions arides du site minier Doyon. Concernant les objectifs préliminaires, les résultats ont démontré que la souche ACN10a résiste bien jusqu’à 35 % d’extrait aqueux de résidus miniers de la mine Doyon. Pour les concentrations supérieures à 50 %, Frankia (souche ACN10a) a démontré une respiration cellulaire et des concentrations protéiques décroissantes en raison de la présence d’éléments toxiques biodisponibles dans l’extrait aqueux. Par ailleurs, les aulnes rugueux et crispés ont démontré une tolérance jusqu’à la concentration de 35 % de résidus miniers non stérilisés sans la présence de Frankia. Par la suite, les résultats d’isolement n’ont pas démontré la capacité des aulnes à recruter des bactéries symbiotiques à partir des résidus miniers de la mine Doyon. Concernant l’objectif principal, les résultats ont démontré que l’aulne rugueux résiste mieux que l’aulne crispé jusqu’aux concentrations de 35 % de résidus miniers lorsqu’inoculés en manifestant une meilleure biomasse sèche totale, une plus grande concentration de chlorophylle dans les feuilles et un plus grand nombre spécifique de nodules. L’établissement symbiotique a été affecté par la présence des résidus miniers acidogène révélant que le nombre de site d’infection racinaire diminuait en fonction des concentrations de résidus miniers croissantes (0 %, 35 %, 65 % et 100 %). Ensuite, une analyse des éléments chimiques des feuilles a démontré que le transfert des métaux lourds des résidus miniers vers les feuilles était minime. Les plantes révélant de hautes teneurs en métaux lourds dans leurs feuilles ont développé par le fait même, une faible biomasse aérienne limitant ainsi la dispersion de contaminants lors de la perte des feuilles à l’automne. Le modèle expérimental aulne-Frankia possédait un seuil de tolérance visible à la concentration de 35 % de résidus miniers acidogènes aurifères de la mine Doyon. De plus, la présence de la symbiose actinorhizienne a modulé la distribution de certains éléments chimiques dans les feuilles en comparaison avec les aulnes non-inoculés (molybdène, nickel). Puis, une similarité a été notée dans la composition chimique des feuilles d’aulnes inoculés s’étant développés dans 0 % (témoin positif) et 35 % de résidus miniers.