Modélisation pharmacocinétique en imagerie par résonance magnétique et en tomographie d’émission par positrons appliquée à un modèle de glioblastome chez le rat

Résumé : En imagerie médicale, il est courant d’associer plusieurs modalités afin de tirer profit des renseignements complémentaires qu’elles fournissent. Par exemple, la tomographie d’émission par positrons (TEP) peut être combinée à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour obtenir à la fois des renseignements sur les processus biologiques et sur l’anatomie du sujet. Le but de ce projet est d’explorer les synergies entre l’IRM et la TEP dans le cadre d’analyses pharmacocinétiques. Plus spécifiquement, d’exploiter la haute résolution spatiale et les renseignements sur la perfusion et la perméabilité vasculaire fournis par l’IRM dynamique avec agent de contraste afin de mieux évaluer ces mêmes paramètres pour un radiotraceur TEP injecté peu de temps après. L’évaluation précise des paramètres de perfusion du radiotraceur devrait permettre de mieux quantifier le métabolisme et de distinguer l’accumulation spécifique et non spécifique. Les travaux ont porté sur deux radiotraceurs de TEP (18F-fluorodésoxyglucose [FDG] et 18F-fluoroéthyle-tyrosine [FET]) ainsi que sur un agent de contraste d’IRM (acide gadopentétique [Gd DTPA]) dans un modèle de glioblastome chez le rat. Les images ont été acquises séquentiellement, en IRM, puis en TEP, et des prélèvements sanguins ont été effectués afin d’obtenir une fonction d’entrée artérielle (AIF) pour chaque molécule. Par la suite, les images obtenues avec chaque modalité ont été recalées et l’analyse pharmacocinétique a été effectuée par régions d’intérêt (ROI) et par voxel. Pour le FDG, un modèle irréversible à 3 compartiments (2 tissus) a été utilisé conformément à la littérature. Pour la FET, il a été déterminé qu’un modèle irréversible à 2 tissus pouvait être appliqué au cerveau et à la tumeur, alors qu’un modèle réversible à 2 tissus convenait aux muscles. La possibilité d’effectuer une conversion d’AIF (sanguine ou dérivée de l’image) entre le Gd DTPA et la FET, ou vice versa, a aussi été étudiée et s’est avérée faisable dans le cas des AIF sanguines obtenues à partir de l’artère caudale, comme c’est le cas pour le FDG. Finalement, l’analyse pharmacocinétique combinée IRM et TEP a relevé un lien entre la perfusion du Gd-DTPA et du FDG, ou de la FET, pour les muscles, mais elle a démontré des disparités importantes dans la tumeur. Ces résultats soulignent la complexité du microenvironnement tumoral (p. ex. coexistence de divers modes de transport pour une même molécule) et les nombreux défis rencontrées lors de sa caractérisation chez le petit animal.

Role of the human chymase (CMA1) in the conversion of big-endothelin-1 to endothelin-1 (1-31)

Abstract : The chymase-dependant pathway responsible for converting Big ET-1 to ET-1 was established in vitro. It has only been recently, in 2009, that our group demonstrated that the conversion of Big ET-1 to ET-1 (1-31) can occur in vivo in mice (Simard et al., 2009), knowing that ET-1 (1-31) is converted to ET-1 via NEP in vivo (Fecteau et al., 2005). In addition, our laboratory demonstrated in 2013 that mMCP-4, the murine analogue of human chymase, produces ET-1 (1-31) from the Big ET-1 precursor (Houde et al. 2013). Thus far, in the literature, there are no specific characterizations of recombinant chymases (human or murine). In fact, the group of Murakami published in 1995 a study characterizing the CMA1 (human chymase) in a chymostatin-dependent fashion, using Angiotensin I as a substrate (Murakami et al., 1995). However, chymostatin is a non-specific inhibitor of chymase. It has been shown that chymostatin can inhibit elastase, an enzyme that can convert Angiotensin I to Angiotensin II (Becari et al., 2005). Based on these observations, the proposed hypothesis in the present study suggests that recombinant as well as extracted CMA1 from LUVA (human mast cell line), in addition to soluble fractions of human aortas, convert Big ET-1 into ET-1 (1-31 ) in a TY-51469 (a chymase-specific inhibitor) sensitive manner. In a second component, we studied the enzyme kinetics of CMA1 with regard to the Big ET-1 and Ang I substrate. The affinity of CMA1 against Big ET-1 was greater compared to Ang I (KM Big ET- 1: 12.55 μM and Ang I: 37.53 μM). However, CMA1 was more effective in cleaving Ang I compared to Big ET-1 (Kcat / KM Big ET-1: 6.57 x 10-5 μM-1.s-1 and Ang I: 1.8 x 10-4 ΜM-1.s- 1). In a third component involving in vivo experiments, the pressor effects of Big ET-1, ET-1 and Ang I were tested in conscious mMCP-4 KO mice compared to wild-type mice. The increase in mean arterial pressure after administration of Big ET-1 was greater in wild-type mice compared to mMCP- 4 KO mice. This effect was not observed after administration of ET-1 and / or Ang I.

The influence of nursing student characteristics on performance in the Quebec licensing exam.

This study examines whether certain academic, demographic or psychosocial characteristics of students can be indicators of future success on the Provincial Nursing Licensing exam. A cohort of 42 third year Nursing students was the study sample. Data were collected using a self-reporting questionnaire, academic marks, and graduate interviews. Academic variables that were studied included: first year nursing marks, college biology marks, final year nursing marks, and literacy level. Demographic variables that were studied included : age, gender, socioeconomic status and level of life responsabilities, academic motivation (hours spent studying) and hours worked at unrelated employment. Lastly, psychosocial variables that were studied included: test taking anxiety, stress and overall confidence level in terms of success on the upcoming exam. A comparison was then undertaken between the two groups-students that passed and students that failed the Licensing exam on their first sitting-with respect to specific student characteristics. The conceptual framework for this study is based on Leinbach and Jenkin's model of the correlation of milestones to momentum points in the educational experience. Results of this study suggest that exam anxiety and content review in the months that follow graduation seem to affect exam performance. Also, certain demographic characteristics such as age and financial strain seemed to be good indicators of future success.||Résumé : Cette étude tente d'établir si certaines caractéristiques liées aux études ainsi que des caractéristiques démographiques ou psychosociales des étudiantes et des étudiants peuvent être indicatives du succès futur à l'examen professionnel provincial d'admission à la profession infirmière. Une cohorte de 42 étudiantes et étudiants de troisième année en sciences infirmières formait l'échantillon de l'étude. Les données ont été recueillies au moyen d'un questionnaire d'autoévaluation, des résultats scolaires et d'entrevues avec les infirmières et infirmiers gradués. Les variables liées aux études examinées ont été les résultats de la première année d'études en sciences infirmières, les résultats en biologie au collégial, les résultats de la dernière année d'études en sciences infirmières et le niveau de littératie. Les variables démographiques étudiées ont été l'âge, le sexe, le statut socioéconomique, le niveau de responsabilités sociales, la motivation dans les études (les heures passées à étudier) et les heures consacrées à un travail non lié aux études. Enfin, les variables psychosociales examinées ont été l'anxiété devant l'examen, le stress et le niveau général de confiance quant à la réussite de l'examen à venir. Une comparaison des deux groupes d'étudiantes et d'étudiants, soit ceux qui ont réussi l'examen et ceux qui l'ont échoué à leur première tentative, a ensuite été faite en tenant compte des caractéristiques particulières à chacun. Le cadre conceptuel de cette étude repose sur le modèle de la corrélation entre les jalons (milestones) et les accomplissements (momentum points) dans l'expérience des études de Leinbach and Jenkin. Les résultats de cette étude laissent entendre que l'anxiété devant l'examen et la révision de la matière dans les mois suivant l'obtention du diplôme semblent avoir un effet sur le rendement à l'examen. Aussi, certaines caractéristiques démographiques comme l'âge et les difficultés financières semblaient être indicatifs du succès futur.