Étude de l'influence du variant d'histone H2A.Z sur l'organisation des nucléosomes aux enhancers liés par le récepteur alpha de l'oestrogène

L'identité et la réactivité cellulaires sont établies, maintenues et modulées grâce à l'orchestration de programmes transcriptionnels spécifiques. Les éléments régulateurs, des régions particulières de la chromatine responsables de l'activation ou de la répression des gènes, sont au coeur de cette opération. Ces dernières années, de nombreuses études ont révélé le rôle central des « enhancers » dans ce processus. En effet, des centaines de milliers « enhancers » seraient éparpillés dans le génome humain, majoritairement dans sa portion non-codante, et contrairement au promoteur, leur activation varierait selon le type ou l'état cellulaire ou en réponse à une stimulation physiologique, pathologique ou environnementale. Les « enhancers » sont, en quelque sorte, des carrefours où transitent une multitude de protéines régulées par les signaux intra- et extra-cellulaires et un dialogue s'établit entre ces diverses protéines et la chromatine. L'identification des « enhancers ainsi qu'une compréhension de leur mode de fonctionnement sont donc cruciales, tant au plan fondamental que clinique. La chromatine joue un rôle indéniable dans l'activité des éléments régulateurs, tant par sa composition que par sa structure, en régulant, entre autres, l'accessibilité de l'ADN. En effet, l'ADN des régions régulatrices est bien souvent masqué par un nucléosome occlusif, lequel doit être déplacé ou évincé afin de permettre la liaison des protéines régulatrices, notamment les facteurs de transcription (FTs). Toutefois, la contribution de la composition de la chromatine à ce processus reste incomprise. Le variant d'histone H2A.Z a été identifié comme une composante de la chromatine aux régions accessibles, dont des « enhancers » potentiels. Toutefois son rôle y est inconnu, bien que des études récentes suggèrent qu'il pourrait jouer un rôle important dans la structure de la chromatine à ces régions. Par ailleurs, un lien étroit existe entre H2A.Z et la voie de signalisation des oestrogènes (notamment la 17-[beta]-estradiol (E2)). Ainsi, H2A.Z est essentiel à l'expression de plusieurs gènes cibles de l'E2. Les effets de l'E2 sont en partie exercés par un FT, le récepteur alpha des oestrogènes (ER[alpha]), lequel se lie à l'ADN suite à son activation, et ce majoritairement à des « enhancers », et permet l'établissement d'un programme transcriptionnel spécifique. Cette thèse vise à définir le rôle d'H2A.Z aux « enhancers », et plus particulièrement son influence sur l'organisation des nucléosomes aux « enhancers » liés par ER[alpha]. D'abord, mes travaux effectués à l'échelle du génome ont démontré qu'H2A.Z n'est présent qu'à certains ER[alpha]-« enhancers » actifs. Cette particularité a fait en sorte que nous avons pu comparer directement les « enhancers » actifs occupés par H2A.Z à ceux non-occupés, afin de mettre en évidence sa relation à l'environnement chromatinien. Étonnamment, il est apparu qu'H2A.Z n'introduit pas une organisation unique ou particulière des nucléosomes aux « enhancers ». Par ailleurs, nos résultats montrent qu'H2A.Z joue un rôle crucial dans la régulation de l'activité des « enhancers ». En effet, nous avons observé que suite à leur activation par l'E2, les « enhancers » occupés par H2A.Z recrutent l'ARN polymérase II (ARNPII) et produisent un transcrit. Ils recrutent également RAD21, une composante du complexe cohésine impliqué, entre autres, dans des interactions chromosomiques entre « enhancers » et promoteurs. De façon intéressante, nous avons mis en évidence que ces trois évènements, connus pour leur importance dans l'activité des « enhancers », sont dépendants d'H2A.Z. Ainsi, la présence d'H2A.Z à l' « enhancer » pourrait permettre un environnement chromatinien favorable à trois aspects clés de l'activité des « enhancers » : la présence de l'ARNPII, la transcription et la formation d'une boucle d'interaction, et par la suite, de par la proximité « enhancer »-promoteur ainsi créée, augmenter la concentration d'ARNPII à proximité du promoteur favorisant l'expression du gène cible. Un tel rôle central d'H2A.Z dans l'activité d' « enhancers » spécifiques pourrait participer à un mécanisme épigénétique ciblé de la régulation de l'expression des gènes.

Modélisation de la sécurité des tâches coopératives humain-robot

L’interaction physique humain-robot est un domaine d’étude qui s’est vu porter beaucoup d’intérêt ces dernières années. Une optique de coopération entre les deux entités entrevoit le potentiel d’associer les forces de l’humain (comme son intelligence et son adaptabilité) à celle du robot (comme sa puissance et sa précision). Toutefois, la mise en service des applications développées reste une opération délicate tant les problèmes liés à la sécurité demeurent importants. Les robots constituent généralement de lourdes machines capables de déplacements très rapides qui peuvent blesser gravement un individu situé à proximité. Ce projet de recherche aborde le problème de sécurité en amont avec le développement d’une stratégie dite "pré-collision". Celle-ci se caractérise par la conception d’un système de planification de mouvements visant à optimiser la sécurité de l’individu lors de tâches d’interaction humain-robot dans un contexte industriel. Pour ce faire, un algorithme basé sur l’échantillonnage a été employé et adapté aux contraintes de l’application visée. Dans un premier temps, l’intégration d’une méthode exacte de détection de collision certifie que le chemin trouvé ne présente, a priori, aucun contact indésirable. Ensuite, l’évaluation de paramètres pertinents introduit notre notion de sécurité et définit un ensemble d’objectifs à optimiser. Ces critères prennent en compte la proximité par rapport aux obstacles, l’état de conscience des êtres humains inclus dans l’espace de travail ainsi que le potentiel de réaction du robot en cas d'évènement imprévu. Un système inédit de combinaison d’objectifs guide la recherche et mène à l’obtention du chemin jugé comme étant le plus sûr, pour une connaissance donnée de l’environnement. Le processus de contrôle se base sur une acquisition minimale de données environnementales (dispositif de surveillance visuelle) dans le but de nécessiter une installation matérielle qui se veut la plus simple possible. Le fonctionnement du système a été validé sur le robot industriel Baxter.

Étude du développement des habiletés en compréhension de discours informatifs oral et écrit d’élèves de 3ième et de 6ième année du primaire

Un vaste champ de disciplines tente présentement d'expliquer comment l'être humain acquiert la connaissance. De quelle façon, en effet, s'organise l'acte de compréhension lors du processus d'apprentissage? De façon plus spécifique, le domaine d'investigation de certains chercheurs se situe au niveau de l'étude des processus de compréhension impliqués durant la lecture ou l'audition d'un discours. La psychologie est l'une des disciplines qui tentent d'explorer le domaine de la compréhension du discours selon divers paradigmes. Parmi ceux-ci, la psychologie cognitive offre une approche qui met l'emphase à la fois sur le discours, l'individu et l'aspect contextuel. La psychologie cognitive se donne comme objectif de déterminer le niveau d'influence de chacune de ces facettes sur les processus cognitifs impliqués dans la compréhension. Elle élargit ainsi le champ habituel d'investigation afin de mieux expliquer comment s'actualisent les processus qui permettent à un individu de comprendre. À l'intérieur de ce paradigme explicatif, l'approche constructiviste raffine encore un peu plus la vision de l'acte de compréhension en plaçant le lecteur ou l'interlocuteur du discours dans une position active par rapport au discours. Durant l'acte de compréhension, le lecteur/interlocuteur "reconstruit" les idées ou éléments du discours afin de leur donner un sens. Ceci implique donc que chaque individu pourrait comprendre un même discours de façon différente, car le traitement de l'information ainsi réalisé est différent pour chacun. Dans la pratique, tous ces construits théoriques peuvent influer grandement sur la façon dont les intervenants du milieu considèrent l'enseignement de la lecture, ou encore le développement des habiletés en compréhension. Il est en effet primordial que les recherches, actuellement en cours dans le domaine de l'éducation, puissent éclairer un enseignement de la lecture qui se résume trop souvent au développement de connaissances grapho-phonétiques et grammaticales. La compréhension des processus qui régissent le traitement de l'information effectué lors de l'acte de lecture ou d'audition d'un discours ne peut que faciliter et rendre plus adéquate la démarche de l'enseignant. Les recherches en général portant sur la compréhension du discours, nous ont cependant habitué à considérer la compréhension comme étant une entité plus ou moins bien définie qui évolue au cours de l'enfance et de l'adolescence, et qui semblerait se stabiliser à l'âge adulte. On comprend "mieux" un discours à 12 ans qu'à 9 ans. C'est là une affirmation que l'on peut facilement vérifier empiriquement, et dont les écrits scientifiques sinon la totalité, du moins la majorité, viennent en confirmer la véracité. Malgré cela, nous en savons encore très peu sur les processus cognitifs qui chapeautent la compréhension ainsi que son développement. Est-ce que les processus de compréhension utilisés par un enfant de 9 ans sont les mêmes que ceux utilisés par un enfant de 12 ans? La littérature n'est pas bavarde à ce sujet, bien que récemment des efforts aient été faits en psychologie cognitive pour élucider cette question, plus particulièrement par l'approche constructiviste. L'aspect développemental des processus de compréhension est l'un des deux volets de cette recherche. Le second veut scruter les processus de compréhension selon deux modes de présentation; le mode oral et le mode écrit. […]

Étude descriptive des effets d’une action pédagogiques spécifique auprès d'un enfant de 5 ans éprouvant de sérieuses difficultés langagières

La présente recherche porte sur une expérience de rééducation, auprès d'un enfant de cinq ans présentant un assez lourd handicap dans ses performances langagières à son arrivée en classe maternelle. D'abord, une recherche théorique a été effectuée afin de mieux connaître les étapes précédant l’apparition du langage, c'est-à-dire l’étape prénatale, le stade sensori-moteur et le langage préverbal. La recherche théorique devait également s'attacher aux caractéristiques et aux effets du milieu dans lequel tout enfant grandit, milieu qui a une grande influence sur l’évolution de son langage, ainsi que sur son bagage culturel. Ensuite, il était possible d'étudier plus spécifiquement trois aspects du langage de l 'enfant, soit le système phonologique, l’extension du vocabulaire ainsi que l’apparition des fonctions syntaxiques.

Le concept d'expérience chez John Dewey et la problématique de l'éducation morale

L'éducation morale peut-elle répondre au défi et au besoin d'une éthique personnelle et sociale? Comment l'école peut-elle mettre en branle un processus de socialisation chez les jeunes? Permet-elle d'éclairer, d'élargir et d'approfondir le contenu social des enjeux éthiques chez l'enfant quand celui-ci est aux prises constamment avec le devoir du rendement et des notes? La pédagogie de l'enseignement moral telle que vécue dans nos écoles ouvre-telle les portes à la socialisation ou au narcissisme et à l'individualisme? Y a-t-il, en fait, entre l'organisation scolaire et l'organisation sociale, une continuité grâce à laquelle la formation morale à l'école permet au jeune de s'engager dans le processus social tout en développant des connaissances et des aptitudes nécessaires pour comprendre les enjeux éthiques collectifs et proposer des pistes de solutions? Pour favoriser cette continuité, l'organisation scolaire ne devrait-elle pas être à l'image de l'organisation sociale? Ultimement, quel lien existe-t-il entre l'école québécoise et notre société? Ce rapide survol de la problématique de l'éducation morale nous permet de distinguer actuellement trois niveaux d'interrogation: la conception de l'être humain sous-jacente aux programmes, la finalité de l'enseignement dans les écoles du Québec, ainsi que son enjeu social. Soulever ainsi cette problématique nous aide à mieux réfléchir sur la situation et à proposer des pistes de solutions pour faire de l'éducation morale une théorie et une pratique toujours plus conformes aux expériences individuelles et sociales de chez nous. C'est à partir de ce questionnement global que le philosophe et pédagogue américain John Dewey (1859-1952) nous semble très pertinent. Face à la problématique de l'éducation morale au Québec, la référence spécifique à John Dewey nous semble crédible pour plusieurs raisons. […]

Rôle de la MAP3K DLK dans la réponse des neurones à l'ion calcium, un médiateur de dégénérescence et régénérescence

Le corps humain est composé de plusieurs milliards de cellules neuronales, lesquelles ont un impact primordial sur les systèmes vitaux. En effet, le système nerveux, étant lui-même un système vital du corps humain, effectue de nombreuses fonctions afin de voir au bon fonctionnement des autres systèmes du corps, tels que le système cardiovasculaire, le système digestif, le système musculaire et bien d’autres. Plusieurs maladies neurodégénératives telles que l’Alzheimer et la maladie de Creutzfeldt-Jakob, affectent les cellules nerveuses du corps et occasionnent la perte de différentes fonctions causant une diminution du bien-être et pouvant mener à la mort. La hausse du nombre d’individus atteint de maladies neurodégénératives observée au fils des ans nous montre l’importance de comprendre les phénomènes moléculaires qui se produisent lors des mécanismes de dégénérescence axonale dans les neurones. Lors de ma maîtrise dans le laboratoire du professeur Richard Blouin, j’ai étudié l’impact d’une augmentation intracellulaire de calcium sur la protéine dual leucine zipper kinase (DLK) en utilisant un modèle cellulaire humain, les SH-SY5Y. J’ai pu démontrer que l’entrée de calcium dans la cellule avait un impact sur la quantité de protéine DLK présente dans celles-ci. En effet, j’ai pu observer une diminution de la quantité de DLK dans les cellules suite à une entrée de calcium, un phénomène exclusivement calcium-dépendant. À l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques, j’ai pu montrer l’implication, des calpaïnes, des protéases calcium-dépendantes reconnues pour leur rôle dans la dégénérescence axonale. Les essais in vitro montrent que DLK est une cible spécifique des calpaïnes.

Induction optimale d'hypothermie par ventilation liquidienne totale : validation expérimentale et projection à l'humain

La ventilation liquidienne totale (VLT) consiste à remplir les poumons d'un liquide perfluorocarbone (PFC). Un respirateur liquidien assure la ventilation par un renouvellement cyclique de volume courant de PFC oxygéné et à température contrôlée. Ayant une capacité thermique volumique 1665 fois plus élevée que l'air, le poumon rempli de PFC devient un échangeur de chaleur performant avec la circulation pulmonaire. La température du PFC inspiré permet ainsi de contrôler la température artérielle, et par le fait même, le refroidissement des organes et des tissus. Des résultats récents d'expérimentations animales sur petits animaux ont démontré que le refroidissement ultra-rapide par VLT hypothermisante (VLTh) avait d'importants effets neuroprotecteurs et cardioprotecteurs. Induire rapidement et efficacement une hypothermie chez un patient par VLTh est une technique émergente qui suscite de grands espoirs thérapeutiques. Par contre, aucun dispositif approuvé pour la clinique n'est disponible et aucun résultat de VLTh sur humain n'est encore disponible. Le problème se situe dans le fait de contrôler la température du PFC inspiré de façon optimale pour induire une hypothermie chez l'humain tout en s'assurant que la température cardiaque reste supérieure à 30 °C pour éviter tout risque d'arythmie. Cette thèse présente le développement d'un modèle thermique paramétrique d'un sujet en VLTh complètement lié à la physiologie. Aux fins de validation du modèle sur des ovins pédiatriques et adultes, le prototype de respirateur liquidien Inolivent pour nouveau-né a dû être reconçu et adapté pour ventiler de plus gros animaux. Pour arriver à contrôler de façon optimale la température du PFC inspiré, un algorithme de commande optimale sous-contraintes a été développé. Après la validation du modèle thermique du nouveau-né à l'adulte par expérimentations animales, celui-ci a été projeté à l'humain. Afin de réduire le temps de calcul, un passage du modèle thermique en temps continu vers un modèle discret cycle-par-cycle a été effectué. À l'aide de la commande optimale et du développement numérique d'un profil de ventilation liquidienne chez des patients humains, des simulations d'induction d'hypothermie par VLTh ont pu être réalisées. La validation expérimentale du modèle thermique sur ovins nouveau-nés (5 kg), juvéniles (22 kg) et adultes (61 kg) a montré que celui-ci permettait de prédire les températures artérielles systémiques, du retour veineux et rectales. La projection à l'humain a permis de démontrer qu'il est possible de contrôler la température du PFC de façon optimale en boucle ouverte si le débit cardiaque et le volume mort thermique sont connus. S'ils ne peuvent être mesurés, la commande optimale pour le pire cas peut être calculée rendant l'induction d'hypothermie par VLTh sécuritaire pour tous les patients, mais diminuant quelque peu les vitesses de refroidissement.