Hepsine et matriptase activent l’hémagglutinine des virus influenza A et B et leur inhibition représente une nouvelle stratégie thérapeutique n’entraînant pas le développement de résistance

Résumé: Chaque année, les épidémies saisonnières d’influenza causent de 3 à 5 millions de cas sévères de maladie, entraînant entre 250 000 et 500 000 décès mondialement. Seulement deux classes d’antiviraux sont actuellement commercialisées pour traiter cette infection respiratoire : les inhibiteurs de la neuraminidase, tels que l’oseltamivir (Tamiflu) et les inhibiteurs du canal ionique M2 (adamantanes). Toutefois, leur utilisation est limitée par l’apparition rapide de résistance virale. Il est donc d’un grand intérêt de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de l’influenza. Le virus influenza dépend de l’activation de sa protéine de surface hémagglutinine (HA) pour être infectieux. L’activation a lieu par clivage protéolytique au sein d’une séquence d’acides aminés conservée. Ce clivage doit être effectué par une enzyme de l’hôte, étant donné que le génome du virus ne code pour aucune protéase. Pour les virus infectant l’humain, plusieurs études ont montré le potentiel de protéases à sérine transmembranaires de type II (TTSP) à promouvoir la réplication virale : TMPRSS2, TMPRSS4, HAT, MSPL, Desc1 et matriptase, identifiée récemment par notre équipe (Beaulieu, Gravel et al., 2013), activent l’HA des virus influenza A (principalement H1N1 et H3N2). Toutefois, il existe peu d’information sur le clivage de l’HA des virus influenza B, et seulement TMPRSS2 et HAT ont été identifiées comme étant capables d’activer ce type de virus. Les travaux de ce projet de maîtrise visaient à identifier d’autres TTSP pouvant activer l’HA de l’influenza B. L’efficacité de clivage par la matriptase, hepsine, HAT et Desc1 a été étudiée et comparée entre ces TTSP. Ces quatre protéases s’avèrent capables de cliver l’HA de l’influenza B in vitro. Cependant, seul le clivage par matriptase, hepsine et HAT promeut la réplication virale. De plus, ces TTSP peuvent aussi supporter la réplication de virus influenza A. Ainsi, l’utilisation d’un inhibiteur de TTSP, développé en collaboration avec notre laboratoire, permet de bloquer significativement la réplication virale dans les cellules épithéliales bronchiques humaines Calu-3. Cet inhibiteur se lie de façon covalente et lentement réversible au site actif de la TTSP par un mécanisme slow tight-binding. Puisque cet inhibiteur cible une composante de la cellule hôte, et non une protéine virale, il n’entraîne pas le développement de résistance après 15 passages des virus en présence de l’inhibiteur dans les cellules Calu-3. L’inhibition des TTSP activatrices d’HA dans le système respiratoire humain représente donc une nouvelle stratégie thérapeutique pouvant mener au développement d’antiviraux efficaces contre l’influenza.

Débalancement du métabolisme des acides gras polyinsaturés à longues chaînes chez les porteurs de l'apolipoprotéine E ε4

Les porteurs de l’apolipoprotéine E ε4 (APOE4) sont à risque accru de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires comparativement aux non-porteurs. Ceci serait partiellement attribuable à un débalancement dans le métabolisme de l’acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras (AG) polyinsaturé oméga-3 qui joue un rôle crucial dans la santé du cerveau et du cœur. La consommation d’une diète riche en AG saturés et la présence de surpoids pourraient exacerber ce débalancement puisque ces facteurs modifient l’homéostasie du DHA. Des données préliminaires suggèrent que la consommation d’un supplément à haute dose de DHA, sur le long terme, permettrait de rétablir l’homéostasie de cet AG chez les porteurs de l’APOE4. L’objectif de la première étude était d’évaluer la réponse plasmatique à un supplément de DHA chez des participants consommant une diète riche en AG saturés, et ce, en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) et du statut de porteur de l’APOE4. Cette étude a démontré une interaction génotype x IMC sur la réponse plasmatique de l’acide arachidonique (AA) et du DHA au supplément. De plus, les porteurs de l'APOE4 étaient de plus faibles répondeurs au supplément de DHA comparativement aux non-porteurs, mais seulement chez les participants en surpoids. L’objectif de la seconde étude était d’évaluer si une diète riche en DHA pendant huit mois permet de rétablir les niveaux de DHA dans le foie de souris porteuses de l’APOE4 et d’évaluer si les transporteurs hépatiques d’AG sont impliqués dans ce rétablissement. Les résultats ont démontré que sous une diète contrôle, les concentrations hépatiques d’AA et de DHA étaient plus élevées chez les souris APOE4 comparativement aux souris APOE3 et que le transporteur d’AG hépatiques FABP1 est impliqué. Par contre, chez les souris ayant consommé la diète riche en DHA, les niveaux d’AA et de DHA étaient similaires entre les génotypes. Ceci suggère qu’une supplémentation à long terme en DHA pourrait rétablir l’homéostasie de l’AA et du DHA chez les porteurs de l’APOE4. Puisque le DHA est impliqué dans la santé du cerveau et du cœur, la consommation de hautes doses de DHA chez les porteurs de l’APOE4 pourrait contribuer à diminuer leur risque de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires mais cette association devra être évaluée dans des études ultérieures.