Développement et applications d’un outil bio-informatique pour la détection de similarités de champs d’interaction moléculaire

Résumé : Les méthodes de détection de similarités de sites de liaison servent entre autres à la prédiction de fonction et à la prédiction de cibles croisées. Ces méthodes peuvent aider à prévenir les effets secondaires, suggérer le repositionnement de médicament existants, identifier des cibles polypharmacologiques et des remplacements bio-isostériques. La plupart des méthodes utilisent des représentations basées sur les atomes, même si les champs d’interaction moléculaire (MIFs) représentent plus directement ce qui cherche à être identifié. Nous avons développé une méthode bio-informatique, IsoMif, qui détecte les similarités de MIF entre différents sites de liaisons et qui ne nécessite aucun alignement de séquence ou de structure. Sa performance a été comparée à d’autres méthodes avec des bancs d’essais, ce qui n’a jamais été fait pour une méthode basée sur les MIFs. IsoMif performe mieux en moyenne et est plus robuste. Nous avons noté des limites intrinsèques à la méthodologie et d’autres qui proviennent de la nature. L’impact de choix de conception sur la performance est discuté. Nous avons développé une interface en ligne qui permet la détection de similarités entre une protéine et différents ensembles de MIFs précalculés ou à des MIFs choisis par l’utilisateur. Des sessions PyMOL peuvent être téléchargées afin de visualiser les similarités identifiées pour différentes interactions intermoléculaires. Nous avons appliqué IsoMif pour identifier des cibles croisées potentielles de drogues lors d’une analyse à large échelle (5,6 millions de comparaisons). Des simulations d’arrimage moléculaire ont également été effectuées pour les prédictions significatives. L’objectif est de générer des hypothèses de repositionnement et de mécanismes d’effets secondaires observés. Plusieurs exemples sont présentés à cet égard.

Détection de vulnérabilités appliquée à la vérification de code intermédiaire de Java Card

La vérification de la résistance aux attaques des implémentations embarquées des vérifieurs de code intermédiaire Java Card est une tâche complexe. Les méthodes actuelles n'étant pas suffisamment efficaces, seule la génération de tests manuelle est possible. Pour automatiser ce processus, nous proposons une méthode appelée VTG (Vulnerability Test Generation, génération de tests de vulnérabilité). En se basant sur une représentation formelle des comportements fonctionnels du système sous test, un ensemble de tests d'intrusions est généré. Cette méthode s'inspire des techniques de mutation et de test à base de modèle. Dans un premier temps, le modèle est muté selon des règles que nous avons définies afin de représenter les potentielles attaques. Les tests sont ensuite extraits à partir des modèles mutants. Deux modèles Event-B ont été proposés. Le premier représente les contraintes structurelles des fichiers d'application Java Card. Le VTG permet en quelques secondes de générer des centaines de tests abstraits. Le second modèle est composé de 66 événements permettant de représenter 61 instructions Java Card. La mutation est effectuée en quelques secondes. L'extraction des tests permet de générer 223 tests en 45 min. Chaque test permet de vérifier une précondition ou une combinaison de préconditions d'une instruction. Cette méthode nous a permis de tester différents mécanismes d'implémentations de vérifieur de code intermédiaire Java Card. Bien que développée pour notre cas d'étude, la méthode proposée est générique et a été appliquée à d'autres cas d'études.

Détection de fautes pour les capteurs embarqués de véhicules intelligents basée sur la redondance analytique utilisant une transformation non linéaire

La sécurité des systèmes de transports intelligents est au centre de tous les débats. Afin de s’assurer un fonctionnement sécuritaire, il est nécessaire de pouvoir vérifier le bon fonctionnement des capteurs permettant d’avoir une parfaite connaissance de l’environnement et de l’état du véhicule. Cette thèse présente une nouvelle solution de détection et d’identification de faute pouvant apparaitre sur les capteurs embarqués d’un véhicule intelligent. Cette méthode est basée sur la redondance analytique des données, consistant à estimer une même mesure à l’aide de capteurs de différentes natures. Cette mesure subit alors une transformation non linéaire permettant à la fois d’accroitre la sensibilité aux fautes et d’être plus robuste aux bruits. Cette étude propose plusieurs solutions de transformation et d’estimation qui seront évaluées en simulation avant de proposer une méthode d’optimisation de la prise de décision en fonction de critères choisis par l’utilisateur. La description de l’architecture, des méthodes employées ainsi que des équations permettant l’établissement de celle-ci seront décrites dans le chapitre 3. L’évaluation en simulation des performances de l’architecture sera effectuée dans le chapitre 4 avant une analyse finale des résultats ainsi qu’une comparaison avec une solution existante dans le dernier chapitre, permettant la validation de notre approche.

Développement de stratégies et d'outils analytiques novateurs pour la détection de vaches atteintes de paratuberculose

La paratuberculose bovine est une maladie causée par la mycobactérie Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP). Elle est responsable d’énormes pertes économiques dans le monde. En effet, cette maladie provoque la diminution de la production laitière chez les vaches ainsi qu’un état de fatigue général en raison d’une entérite chronique chez les sujets atteints. Des indices mettent également en évidence le potentiel zoonotique de MAP et malheureusement aucun traitement n’est connu à ce jour. Ainsi, les stratégies actuelles pour contrer la maladie dans les troupeaux reposent plutôt sur des actions préventives. Actuellement, le diagnostic de la paratuberculose reste difficile et la prévalence de la maladie est probablement sous-estimée dans les troupeaux en raison de la faible sensibilité des tests diagnostiques. Dans l’optique de développer une nouvelle méthode diagnostique pour la paratuberculose, ce projet de recherche s’est établi en deux étapes : la mise en place d’un système de diagnostic robuste des animaux par les méthodes de dépistage traditionnelles, incluant une étude comparative de l’efficacité de trousses commerciales, et finalement l’étude de la prolifération cellulaire spécifique des lymphocytes comme d’une épreuve diagnostique pour la maladie. Ainsi, la comparaison des trousses commerciales a démontré un écart d’efficacité qui a permis d’établir de nouvelles recommandations pour l’analyse des animaux ainsi que l’amélioration du diagnostic de la paratuberculose dans les troupeaux. Concernant le développement d’une méthode de diagnostique basée sur la prolifération lymphocytaire, de nombreuses difficultés techniques ont entravé le bon déroulement du projet mais ces travaux montrent la possibilité de caractériser de manière plus complète les différents types lymphocytaires par cytométrie de flux chez le bovin laitier.