Effet des pesticides MCPA et imidaclopride sur la régulation des voies de signalisation du récepteur à la dioxine (AhR) et au récepteur aux androgènes (AR)

Avec l’ère industrielle sont venus les polluants environnementaux. Ils sont de plus en plus pointés du doigt pour une variété d’effets indésirables en particulier pour leur potentiel à affecter la santé humaine. Les pesticides font partie de ces polluants et leurs usages ne font que croître depuis une vingtaine d’années. Ces produits qui servent à améliorer la production agricole en éliminant les pestes qui ravagent les récoltes sont souvent peu étudiés à long terme avant d’être homologués. L’effet perturbateur au niveau cellulaire et les effets à long terme de ces pesticides sont peu connus. Pour ce projet de maîtrise, nous avons observé l’effet de deux pesticides, l’imidaclopride et l’acide 2-methyl-4-chlorophenoxyacetic (MCPA), sur les voies de signalisation du récepteur à la dioxine (AhR) et du récepteur aux androgènes (AR). L’imidaclopride est un insecticide de la famille des néonicotinoïdes, une classe de plus en plus utilisée. Ce pesticide est surtout connu pour être en lien avec le déclin des colonies d’abeilles depuis une décennie. Le MCPA est un des herbicides les plus utilisés au Québec, il est persistant et souvent retrouvé dans les eaux de la province. Nous avons traité des cellules du cancer du sein et des cellules du cancer de la prostate avec ces pesticides et nous avons vérifié si leur présence perturbait les deux voies de signalisation cellulaire à l’étude. Le récepteur AhR est un facteur de transcription activé par un ligand. Le TCDD, une dioxine, est le meilleur ligand exogène connu à ce jour de ce récepteur. Par contre, ses ligands naturels, des dérivés du tryptophane ou des facteurs de virulence de bactéries, l’activent de façon beaucoup moins forte. Lors de l’activation de la voie AhR, les gènes CYP1A1 et CYP1B1 sont transcrits et codent pour des enzymes du cytochrome P450 qui transforment les ligands en produits plus facilement éliminables. Dans un contexte où de l’œstradiol (E2) est présent dans les cellules, il y a une interaction croisée entre le récepteur à l’œstrogène (ER) et le récepteur AhR, qui fait en sorte que l’expression de CYP1A1 est réprimée. Cela se traduit en un ratio d’enzyme CYP1A1 à CYP1B1 différent qui pourrait augmenter la possibilité d’une accumulation de métabolites génotoxiques. En effet, CYP1B1 hydroxyle le ligand d’AhR mais aussi l’œstradiol en 4-hydroxyœstradiol (4-OHE), dont l’accumulation peut amener des mutations dans l’ADN alors que l’enzyme CYP1A1 l’hydroxyle en 2-hydroxyœstradiol (2-OHE), qui n’as aucun effet néfaste répertorié sur la cellule. Dans les cellules du cancer du sein, le MCPA appliqué en champs induisait fortement l’expression de CYP1B1 comparable à l’échantillon traité au témoin positif (TCDD), alors que CYP1A1 l’était que très légèrement par rapport au témoin non-traité. Au niveau protéique, CYP1A1 n’était qu’exprimée dans le témoin positif (TCDD) et ce, en quantité moindre lorsqu’il y avait présence d’œstradiol. CYP1B1 était fortement exprimée dans l’échantillon de TCDD, ce qui était attendu, mais aussi dans tous les échantillons traités au MCPA de NuFarm. Ces effets ne sont pas notés avec l’ingrédient actif du MCPA. La présence d’un ou plusieurs autres produits ajoutés dans le MCPA de la compagnie NuFarm en combinaison avec l’ingrédient actif pourrait activer la voie de signalisation d’AhR et causer ce débalancement dans l’expression des gènes CYP1A1 et CYP1B1. Nos résultats indiquent que plusieurs concentrations de l’ingrédient actif de l’imidaclopride ne perturbe pas les voies cellulaires d’AhR ni AR, alors que, le MCPA perturbe ces deux voies cellulaires. Par contre, c’est seulement celui produit par la compagnie NuFarm qui est utilisé en champs. Cette formulation appliquée en terrain agricole inclut l’ingrédient actif ainsi que les antigels, les surfactants et les adjuvants qui permettent au produit d’être plus efficace. L’ingrédient actif du MCPA seul n’affectait pas les deux voies. Le récepteur aux androgènes (AR) est aussi un facteur de transcription qui se lie à l’ADN afin de réguler l’expression des gènes et il est particulièrement important pour le développement et le maintien du phénotype masculin. Depuis une vingtaine d’années, des problèmes de baisse de libido et de fertilité s’accentuent dans notre société et semblent être reliés à la baisse de testostérone des hommes (Travison et al. 2007). Cette molécule est d’ailleurs un des deux ligands du récepteur AR, le deuxième étant la 5-dihydrotestostérone (DHT). Le facteur environnemental plutôt que le mode de vie semble être un facteur déterminant dans l’étude qui portait sur ce déclin. Les pesticides ont déjà été soupçonnés pour avoir un potentiel anti-androgénique, mais aucune étude ne fait un lien de causalité direct. Dans le projet de maitrise présenté dans ce document, l’expression des gènes marqueurs PSA (antigène spécifique de la prostate) et PCA3 (antigène du cancer de la prostate) a été quantifiée pour savoir si les pesticides ont un effet perturbateur sur la voie du récepteur AR. Dans les cellules du cancer de la prostate, l’expression de PSA et PCA3 était semblable au non-traité dans l’échantillon traité au MCPA (NuFarm), et ce, même après l’ajout de DHT, qui active l’expression de ces deux gènes. Cette fois-ci, l’ingrédient actif seul faisait en sorte que les deux gènes marqueurs étaient moins exprimés lors de l’ajout de la DHT, par rapport au témoin. Il semblerait que l’ingrédient actif est à la base de ce changement d’expression de nos gènes marqueurs. Donc, le MCPA pourrait avoir un effet anti-androgénique dans les cellules du cancer de la prostate. Donc, le MCPA est un pesticide qui affecte les voies de signalisation cellulaires AhR et AR. Il est particulier de noter que le pesticide appliqué en champ perturbe nettement plus les voies cellulaires. Il sera important de continuer à étudier les effets des pesticides sur l’homme au niveau cellulaire et de comprendre comment ils pourraient contribuer au développement du cancer.

Caractérisation des maladies respiratoires en lien avec les problématiques d’humidité excessive ou de moisissures dans les logements des étudiants universitaires

Résumé : PROBLÉMATIQUE: L’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures est maintenant reconnue comme un facteur important influençant la santé respiratoire. Cette problématique a été peu étudiée chez les étudiants universitaires, bien que vulnérables par leur faible revenu et leur statut de locataire. OBJECTIFS: Cette maîtrise vise à décrire la prévalence (a) de l’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures et (b) des maladies respiratoires chez les étudiants universitaires, ainsi qu’à (c) examiner l’association entre l’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures et ces maladies. MÉTHODES: En 2014, une enquête électronique a été réalisée auprès de 2097 étudiants enregistrés à l’Université de Sherbrooke (Québec, Canada). Lorsque possible, des questions et des scores validés ont été utilisés pour estimer les prévalences des maladies respiratoires (rhinite allergique, asthme et infections respiratoires), de l’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures et des covariables (ex. : revenu annuel familial, statut tabagique, atopie familiale, caractéristiques de l’étudiant). Les associations entre cette exposition et ces maladies ont d’abord été examinées par des tests de chi-carré en utilisant un seuil alpha de 0,05. Des régressions logistiques multivariées ont ensuite été utilisées pour déterminer les associations brutes et ajustée entre cette exposition et les maladies respiratoires. Les analyses descriptives ont été pondérées pour le sexe, l’âge et le campus d’étude. RÉSULTATS: L’exposition à l’humidité excessive ou aux moisissures était fréquente parmi les participants (36,0%; Intervalle de confiance (IC)95% : 33,9-38,1). Ceux-ci ont également été nombreux à rapporter une rhinite allergique (23,9%; IC95% :22,0-25,8), de l’asthme (32,6%; IC95% : 30,5-34,7) et des infections respiratoires (19,4%; IC95% :17,7-21,2) au cours de la dernière année. Après ajustement, les associations demeuraient significatives entre l’exposition à l’humidité excessive ou aux moisissures et la rhinite allergique (Rapport de cote (RC) : 1,30; IC95% : 1.05-1.60), l’asthme RC : 1,75; IC95% : 1,42-2,16), mais pas les infections respiratoires (RC : 1,07; IC95% : 0,85-1.35). CONCLUSIONS: La prévalence élevée de l’exposition résidentielle des étudiants universitaires à l’humidité excessive ou aux moisissures, de même que son association avec l’asthme et la rhinite allergique, mettent en lumière sa contribution potentielle à la forte prévalence des maladies respiratoires ayant une composante allergique dans cette population. Cette étude fournit un nouveau levier pour les organisations de santé publique et leurs partenaires afin d’adapter les stratégies préventives ciblant les logements insalubres, particulièrement chez les populations vulnérables.

Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l'influenza

Chaque année, la grippe provoque des centaines de milliers de décès dans le monde. Dans le cas d’infections sévères, il a été démontré que la génération excessive de molécules inflammatoires telles que les cytokines et les chimiokines, la sécrétion d’espèces réactives dérivées de l'oxygène ainsi que l’afflux massif de cellules immunitaires innées et adaptatives dans les voies respiratoires contribuent à la génération de dommages pulmonaires aigus et contribuent à l'immunopathologie reliée à l’infection. Tenant compte de ce fait, le défi actuel dans le traitement de la grippe est de contrôler la réponse inflammatoire tout en inhibant la réplication virale afin de permettre à l'organisme de se défendre contre les infections sévères à l'influenza. Des études récentes ont montré que l’activation du récepteur nucléaire PPARγ par ses ligands, tel que la 15d-PGJ[indice inférieur 2], diminuait l’inflammation pulmonaire et améliorait la survie des souris infectées avec des doses létales du virus influenza. Mis à part ses effets sur PPARγ, le ligand 15d-PGJ[indice inférieur 2] est aussi connu pour activer le facteur nucléaire antioxydant Nrf2. Il a été montré que Nrf2 réduit la réplication du virus influenza. Cependant, son mode d'action dans cette fonction nécessite une clarification. De manière intéressante, une étude a montré que Nrf2 réduit l’inflammation pulmonaire en régulant l’expression de PPARγ et ceci dans un modèle murin du syndrome de détresse respiratoire aigu. Les résultats de ces études précédentes mènent à l’hypothèse que les voies de PPARγ et Nrf2 interagissent fonctionnellement et qu'elles sont impliquées dans la réduction de l’inflammation induite lors d'infections sévères causées par l'influenza. L’objectif général de cette étude est donc de mieux comprendre les mécanismes protecteurs de PPARγ et Nrf2 dans la régulation de l’inflammation et la réplication virale suite à une infection par le virus influenza. Nos résultats ont démontré premièrement que le fait de cibler les deux voies moléculaires PPARγ et Nrf2, permet une inhibition significative de l’inflammation et de la morbidité liée à l’infection. Dans un deuxième temps, nos résultats dévoilent le mécanisme antiviral de Nrf2 et démontrent que l’activation de cette voie réduit la réplication du virus influenza d’une façon dépendante de l’expression de l’antiprotéase SLPI.

La direction des écoles et l'autodéveloppement, une recherche-action

L'objet de cette recherche-action est la pratique de gestion des membres de la direction des écoles se situant dans la perspective de l'autodéveloppement. Plus d'une quarantaine d'entre eux, sur une période de deux années, se sont réunis dans des cercles d'analyse pour explorer leur pratique de gestion. Lorsque les membres de la direction agissent dans l'optique de l'autodéveloppement, ils se donnent le mandat d'organiser l'auto-organisation de l'école. Notre projet de recherche-action visait à explorer, avec eux, leurs modalités de gestion qui s'inspirent de cette vision. Il visait aussi à explorer des voies nouvelles permettant de mieux utiliser les marges d'action dont ils disposent. L'école est enchevêtrée dans une organisation d'organisations scolaires. La grande organisation scolaire l'intègre en tant que partie. Mais en tant qu'organisation spécifique, elle s'y différencie. À son tour, l'école devient un grand toit intégrant ses parties qui s'y différencient aussi. Les membres de la direction des écoles qui se réfèrent à l'autodéveloppernent veulent amplifier leur différenciation et celle de ses actrices et acteurs. Ils veulent aussi recourir à des modalités de coordination dites de concertation permettant cette différenciation. Les membres de la direction des écoles rencontrés dans les cercles participent et déterminent la mouvance organisationnelle actuellement vécue. Réussiront-ils à actualiser davantage les conceptions de pratique qui'ils avancent? L'idée de l'autodéveloppement est sous-jacente, sinon sous-entendue, à la mouvance organisationnelle vécue dans les écoles actuellement. L'apport principal de cette recherche-action est de rendre compte de pratiques et de conceptions de membres de direction d'école s'inscrivant dans cette idée. Notre cadre théorique, en proposant une articulation conceptuelle de cette vision de l'organisation, a permis de donner corps aux diverses et multiples pratiques et conceptions observées. Il a permis aussi d'y déceler des tendances. Cette articulation, en s'appuyant sur la nouvelle épistémologie de l'auto-organisation, offre une esquisse d'un cadre de référence pour la gestion des écoles. Son application pourrait être approfondie dans de nouvelles recherches-action."--Résumé abrégé par UMI

Participation des directeurs d'école à la gestion de leur commission scolaire

La participation n'est certes pas une idée nouvelle bien qu’elle soit de plus en plus à la mode particulièrement dans notre monde de l'éducation. L'homme des cavernes participait à la vie du clan, tout comme les jeux olympiques ont amené la participation de nombreux athlètes et les légions romaines ont nécessité la participation de milliers de légionnaires. Tout au long de l'histoire de l'homme, la participation s'est manifestée par nécessité ou par intérêt. Elle a donc pu revêtir de nombreuses formes, se manifester de moultes façons et apporter toute une gamme de résultats. Notre monde moderne où les groupes se multiplient des plus petits aux plus grands, pour des fins multiples allant du travail, en passant par les activités sociales, pour aller jusqu'aux loisirs, ne peut que promouvoir la mode de la participation. Face à cette multitude d'occasions de participer, il est facile d’entrevoir les innombrables avenues que la participation peut emprunter : que ce soit la simple participation d'un spectateur à un événement ou la participation plus complexe à la gestion d'une multinationale ou d’un ministère. Dans ce dédale des voies participatives, il importe pour chacun de bien définir son rôle précis à l'acte participatif en tenant compte de ses droits et devoirs. Le sportif qui paie ses billets pour la saison de hockey a-t-il voix au chapitre quand il s'agit d’un échange de joueur? Le syndiqué du Québec a-t-il un pouvoir d’influence sur les idéologies et les luttes que poursuit son syndicat? De quelle façon le payeur de taxe peut-il se prononcer sur l'administration de son gouvernement après qu'il a élu ses représentants? Et les questions sur l'implication de chacun au domaine participatif pourraient pleuvoir à torrents avant de faire place à l'éclat sécurisant des réponses rassurantes. C'est pourtant un de ces rayons de soleil que nous tenterons de laisser filtrer à travers les pages qui suivent. Ainsi nous ne nous attarderons pas à étudier la participation dans son entier allant de la vie familiale jusqu'à la vie planétaire. Nous nous attacherons plutôt à cerner la participation dans ce qu'elle a de grandiose pour les directeurs d'école dans la gestion de leur commission scolaire. La loi 71 a lancé la mode de la participation à ce niveau et nous tenterons d'en saisir les différentes facettes pour une application concrète. Pour ce faire, nous scruterons la participation dans sa définition et ses mécanismes en appliquant le tout à la gestion scolaire pour le directeur d'école.

Le développement des habiletés motrices : l’influence du vécu sportif chez les étudiants en science de l’activité physique

Un nombre grandissant d’enfants en bas âge pratique un seul sport tout au long de l’année (American Academy of Pediatrics, 2000). Cette pratique, communément appelée la spécialisation hâtive, est pour plusieurs parents, entraineurs et enfants la meilleure façon d’atteindre les plus hauts niveaux de performance (rangs professionnels, compétitions internationales, bourses d’études universitaires, etc.). Toutefois, plusieurs études portant sur la performance et le développement de l’athlète proposent une alternative à la spécialisation hâtive : la spécialisation tardive (Güllich et Emrich, 2006; Lidor et Lavyan, 2002; Moesch, Elbe, Hauge et Wikman, 2011), qui est issue du modèle de la participation sportive de Côté, Baker et Abernethy (2007) et qui propose une spécialisation dans un seul sport seulement durant l’adolescence. Cette voie permettrait d’atteindre d’aussi hauts niveaux de performance, mais sans les conséquences négatives de la spécialisation hâtive. Parmi ces conséquences, Mostafavifar, Best et Myer (2013) ont émis l’hypothèse que la voie de la spécialisation hâtive mènerait à une limitation du développement des habiletés motrices. Venant ajouter à ce postulat, Fransen et ses collaborateurs (2012) ont démontré que les enfants ayant une pratique sportive diversifiée présentaient de meilleures aptitudes physiques (saut vertical et coordination). Par rapport à ces deux voies de développement, plusieurs modèles de développement (Balyi, Way et Higgs, 2013; Côté et al., 2007; Gulbin, Croser, Morley et Weissensteiner, 2013) proposent une troisième voie, la participation récréative, qui a pour finalité le maintien d’une bonne condition physique à long terme et dans laquelle le participant peut s’orienter (consciemment ou inconsciemment) dès son jeune âge ou après avoir suivi l’une des voies de la performance sportive. Devant cette diversité de voies de développement et en s’inspirant de l’hypothèse de Mostafavifar et autres (2013) selon laquelle la spécialisation hâtive mènerait à une limitation du développement des habiletés motrices et des résultats de Fransen et autres (2012) concernant les aptitudes physiques, le premier objectif est d’identifier les indicateurs du vécu sportif du participant (tels que l’âge de début du sport, le nombre de sports pratiqués, le volume d’entrainement de chacun des sports, la durée de la pratique de chacun des sports, le volume total d’entrainement et le niveau atteint dans chacun des sports) permettant d’expliquer un meilleur niveau de certaines habiletés motrices. Le deuxième objectif est de décrire la pratique sportive des étudiants et étudiantes selon les indicateurs du vécu sportif. L’hypothèse principale est qu’un participant s’inscrivant dans la voie de la performance sportive (spécialisation hâtive ou spécialisation tardive) peut diminuer ses chances de maintenir une bonne condition physique à long terme à cause d’une limitation du développement de ses habiletés motrices. Les habiletés motrices et les aptitudes physiques de 154 étudiantes et étudiants actifs en éducation physique et à la santé et en kinésiologie ont été mesurées. Le questionnaire (annexe F) a permis de quantifier certains indicateurs du vécu sportif des participants, soit (a) l’âge de début du sport, (b) le nombre de sports pratiqués, (c) le volume d’entrainement de chacun des sports, (d) la durée de la pratique de chacun des sports, (e) le volume total d’entrainement total et (f) le niveau atteint dans chacun des sports. Une analyse sommaire du questionnaire a permis d’obtenir deux autres indicateurs, soit (g) le pourcentage du volume total occupé par chacun des sports et (h) l’index des sports pratiqués (basé sur le nombre d’habiletés motrices stimulées par le sport et le nombre de sports). Le dernier indicateur, (i) les aptitudes physiques, a été calculé durant les tests physiques. Une analyse de régression multiple a été utilisée afin d’identifier parmi ces variables indépendantes le plus petit nombre d’entre elles qui explique le mieux la variabilité de la maitrise des habiletés motrices. Concernant le premier objectif, les résultats révèlent que les aptitudes physiques et l’index des sports pratiqués seraient les variables expliquant le mieux la variabilité des habiletés motrices d’un participant. Ces résultats montrent qu’il est préférable d’être génétiquement avantagé en termes d’aptitudes physiques afin d’avoir de bonnes habiletés motrices. Mais au-delà de la génétique, il demeure essentiel de solliciter les aptitudes physiques afin de les développer à leur plein potentiel (par exemple : un coureur peut avoir une excellente aptitude physique d’endurance cardiovasculaire, mais il ne pourra pas gagner de course s’il ne la sollicite pas à l’entrainement). De plus, afin de développer ses habiletés motrices, le participant devrait s’inscrire dans un parcours sportif qui lui permet de stimuler un grand nombre d’habiletés motrices, ce qui veut dire qu’au-delà du nombre de sports qu’il aura pratiqués, c’est le nombre d’habiletés motrices qu’il aura stimulées durant son vécu sportif qui lui permettra de développer ses habiletés motrices. Nos résultats viennent ainsi nuancer le postulat que la spécialisation hâtive peut mener à une limitation du développement des habiletés motrices (Mostafavifar et al., 2013) puisqu’un athlète s’étant spécialisé hâtivement dans un sport qui stimule plusieurs habiletés motrices devrait posséder un meilleur bagage d’habiletés motrices que celui ayant pratiqué plusieurs sports qui, au bout du compte, auront stimulé peu d’habiletés motrices (demi-fond, sprint, aviron, haies, bobsleigh, etc.). En ce qui a trait à l’hypothèse principale, nos résultats nous permettent d’avancer qu’un athlète s’inscrivant dans une voie de la performance sportive devrait être en mesure de maintenir une bonne condition physique à long terme si son vécu sportif a stimulé plusieurs habiletés motrices.

L’implication de SHP-1 en condition élevée de glucose inhibe la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB dans les cellules musculaires lisses vasculaires hypoxiques

Résumé : Bien que l’hypoxie soit un puissant inducteur de l’angiogenèse, l’activation des facteurs de croissance est perturbée en hyperglycémie au niveau du pied et du cœur. Cette perturbation entraîne la perte de prolifération et de migration chez les cellules endothéliales, musculaires lisses vasculaires et péricytes empêchant la formation de nouveaux vaisseaux qui mènera à l’amputation des membres inférieurs chez les patients diabétiques. Une étude a démontré qu’une augmentation de la protéine tyrosine phosphatase Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1) en condition hyperglycémique chez les péricytes entraînait l’inhibition de la signalisation du PDGF-BB, ce qui résultait en le développement d’une rétinopathie diabétique. Nous avons alors soulevé l’hypothèse que l’expression de SHP-1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires affecte la prolifération et la migration cellulaire par l’inhibition de la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB en condition diabétique. Nos expérimentations ont été effectuées principalement à l’aide d’une culture primaire de cellules musculaires lisses primaires provenant d’aortes bovines. Comparativement aux concentrations normales de glucose (NG : 5,6 mM), l’exposition à des concentrations élevées de glucose (HG : 25 mM) pendant 48 h a résulté en l’inhibition de la prolifération cellulaire par l’insuline et le PDGF-BB autant en normoxie (20% O2) qu’en hypoxie (24 dernières heures à 1% O2). Lors des essais de migration cellulaire, aucun effet de l’insuline n’a été observé alors que la migration par le PDGF-BB fut inhibée en HG autant en normoxie qu’en hypoxie. L’exposition en HG à mener à l’inhibition de la signalisation de la voie PI3K/Akt de l’insuline et du PDGF-BB en hypoxie. Aucune variation de l’expression de SHP-1 n’a été observée mais son activité phosphatase en hypoxie était fortement inhibée en NG contrairement en HG où on observait une augmentation de cette activité. Finalement, une association a été constatée entre SHP-1 et la sous-unité bêta du récepteur au PDGF. En conclusion, nous avons démontré que l’augmentation de l’activité phosphatase de SHP-1 en hypoxie cause l’inhibition des voies de l’insuline et du PDGF-BB réduisant les processus angiogéniques des cellules musculaires lisses vasculaires dans la maladie des artères périphériques.

Rôle de SOCS1 dans l’immunogénicité de la tumeur en particulier au niveau du carcinome hépatocellulaire

Résumé : Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est la troisième cause commune de décès de cancer et affecte plus les hommes que les femmes. Le HCC résulte d’une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans l’initiation de l’inflammation menant ainsi à des répercussions désastreuses. De part la complexité de ce type de cancer, les traitements qui existent à ce jour ne sont pas très prometteurs et ont un faible pourcentage de « rémission ». L’immunothérapie soulève beaucoup d’espoir quant à l’orientation vers un traitement efficace plausible. En effet, plusieurs suppresseurs de tumeur se retrouvent réprimés, parmi lesquels le SOCS1. C’est dans cette optique que nos recherches se sont orientées en mettant la lumière sur le SOCS1 «suppresseur de signalisation des cytokines 1 (SOCS1) » qui est réprimé au niveau du HCC et dont la restauration pourrait contribuer à un pronostic favorable à la rémission. La protéine SOCS1 a beaucoup attisé la curiosité des chercheurs de part son rôle suppresseur de tumeur. Pour comprendre les mécanismes d’action de SOCS1 et son implication dans la neutralisation de la tumeur, nous avons généré trois types stables de la lignée cellulaire du carcinome hépatocellulaire de souris Hepa1-6, une portant un vecteur vide, l’autre exprimant le type sauvage du gène SOCS1 (SOCS1-WT; Hepa-S) et une portant une mutation au niveau du domaine SH2 (SOCS1-R105K; Hepa-R). Le mutant ne peut plus inhiber la signalisation des cytokines. Lors de l'implantation sous-cutanée des cellules Hepa1-6 modifiées, chez des souris C57BL/6 et NOD.scid.gamma (NSG). Nous avons observé que les cellules Hepa1-6 exprimant le vecteur de contrôle (Hepa-V) formaient de grosses tumeurs tandis que les cellules Hepa-S formaient de petites tumeurs chez les deux types de souris. Les cellules Hepa-R quant à elles, formaient de grosses tumeurs seulement chez des souris immunodéficientes (NSG) mais montraient une croissance nettement retardée lorsqu’elles étaient greffées aux souris (C57BL/6) immunocompétentes. Partant de ce constat intrigant, nous avons postulé que SOCS1 favorise l'immunogénicité des cellules tumorales par son domaine SOCS Box. Par conséquent, les cellules Hepa-R offrent une occasion unique de démêler le potentiel pro-immunogène de SOCS1, et ceci dans le but d'élucider les fonctions immunogènes de SOCS1 dans le cancer du foie. Jusqu'à présent aucune précédente recherche ne s’est aventurée à chercher l’implication de SOCS1 dans l’augmentation de l’immunogénicité.

Enrichissement du didacticiel "Des médias et des mots" description des principales difficultés orthographiques et syntaxiques présentes dans les médias écrits québécois

Le principal objectif de notre mémoire de maîtrise, de type production, visait à enrichir le contenu du didacticiel Des médias et des mots par la production d'une série de fiches traitant de difficultés d'ordre orthographique et syntaxique ainsi que des mots touchés par les Rectifications orthographiques. Ce didacticiel, hébergé dans le site ayant pour adresse http://catifq.usherbrooke.ca/didacticielmedia, a été créé pour répondre aux besoins des journalistes, rédacteurs et animateurs de la presse écrite et présente de façon ludique des fiches d'exercice concernant des difficultés langagières tirées de contextes réels d'utilisation et accompagnées de solutions de rechange et d'un commentaire explicatif. Afin de respecter le critère de contextes réels d'emploi, nous avons procédé, avant le travail de rédaction des fiches, au repérage dans un corpus représentatif de textes journalistiques québécois des principales difficultés orthographiques et syntaxiques, c'est-à-dire celles qui posent problème par rapport à la"norme" du français écrit et dont l'utilisation était récurrente. Cette étape a été effectuée au moyen d'une liste d'écarts constituée à partir des difficultés de la langue française abordées dans les cours de français normatif que nous donnons au Département des lettres et communications de l'Université de Sherbrooke et regroupées dans 22 catégories différentes. L'inventaire des difficultés langagières rencontrées dans le discours journalistique québécois nous a, par la suite, amenée à analyser les usages linguistiques observés. Ainsi, nous avons pu établir que l'utilisation de la préposition représente le problème le plus récurrent dans les textes journalistiques. L'emploi du verbe (accord et conjugaison), des participes passés des verbes pronominaux et du trait d'union apparaît aussi comme une difficulté très importante dans ce genre de discours. Enfin, les données recueillies concernant le genre des substantifs, quelques cas d'orthographe d'usage de même que l'emploi de l'apostrophe, des adjectifs de couleur, des adjectifs verbaux, des déterminants numéraux, de demi, de même, des participes passés autres que ceux des pronominaux, de quel que/ quelque, de quoi que/ quoique, et de tout confirment le fait que ces notions posent problème aux journalistes.

Rôle de la protéine DUSP5 dans l’autophagie des cardiomyocytes

Résumé: L’autophagie est un processus essentiel au maintien de l’homéostasie cellulaire. Elle permet de dégrader et recycler aussi bien des organelles entières que des composants cytoplasmiques non fonctionnels. De plus, l’augmentation d’autophagie en condition de stress constitue une réponse adaptative favorisant la survie cellulaire. Chez les cardiomyocytes, l’autophagie en condition basale est indispensable au renouvellement, entre autres, des mitochondries et des protéines formant les sarcomères. De plus, les stress tels l’ischémie cardiaque ou la carence en nutriments induisent une augmentation de l’autophagie protectrice. Dans certaines conditions extrêmes, il a été suggéré qu’un surcroît d’autophagie puisse toutefois exacerber la pathologie cardiaque en provoquant la mort des cardiomyocytes. Considérant l’importance de ce processus dans la physiopathologie cardiaque, l’identification des mécanismes signalétiques régulant l’autophagie chez les cardiomyocytes a été le sujet de recherches intenses. À cet effet, l’activation des Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) a été démontrée pour réguler, avec d’autres voies signalétiques, l’autophagie et l’apoptose des cardiomyocytes. Il est donc probable que les Dual-Specificity Phosphatase (DUSP), enzymes clés contrôlant l’activité des MAPK, participent aussi à la régulation de l’autophagie. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons induit l’autophagie chez des cardiomyocytes isolés de rats nouveau-nés en culture. L’analyse de marqueurs d’autophagie par immunobuvardage démontre que l’activation des MAPK ERK1/2 et p38 corrèle avec l’activité autophagique chez les cardiomyocytes. Dans ces conditions, la diminution d’expression de la majorité des ARNm encodant les différentes DUSP retrouvées chez les cardiomyocytes contraste de façon marquée avec l’augmentation d’expression de l’ARNm Dusp5. De plus, nous avons démontré par une étude de gain de fonction que l’activation soutenue de p38 par surexpression d’un mutant MKK6 constitutivement actif stimule l’autophagie chez les cardiomyocytes. De façon surprenante, la perte de fonction de p38 obtenue par surexpression d’un mutant p38 dominant négatif n’altère en rien la réponse autophagique initiatrice dans notre modèle in vitro. Nos résultats suggèrent que les DUSP puissent réguler, via leurs actions sur les MAPK, d’importantes étapes du processus autophagique chez les cardiomyocytes.

Le concept des principes féminin et masculin appliqué à l'orientation

Depuis l'avènement de la révolution industrielle, la société se transforme à un rythme effarant. Pour ne donner que quelques exemples, pensons à la place qu'occupent maintenant les jeunes sur le marché du travail, à la hausse de la scolarisation, mais aussi, du décrochage scolaire, à la montée de la violence, de la pauvreté et du racisme, au marché du travail qui se veut de plus en plus exigeant, au taux de chômage élevé et nous aurons un aperçu des nombreux bouleversements qui ébranlent la société. Cette période de grande transformation est à l'image de celle que peut vivre l'être humain lors de ses étapes de transition, c'est-à-dire qu'elle est souvent difficile à traverser, suscitant le doute, la peur, la résistance au changement. Plusieurs auteurs ont exploré les causes possibles de la stagnation et de l'impuissance à trouver des solutions vraiment efficaces aux nombreux défis qui sont posés. Parmi les réponses proposées, la notion des principes féminin et masculin "refait surface" et apporte un éclairage que l'on pourrait qualifier de philosophique ou de spirituel; c'est cette vision de la vie et de l'être humain que nous allons présenter dans le cadre de cet essai. C'est ainsi qu'après avoir établi un bref constat des malaises collectifs "de l'heure", nous présenterons plus spécifiquement individuels et la notion des principes féminin et masculin en utilisant une perspective historique qui nous fera remonter jusqu'à leur origine. Nous appliquerons ensuite ce concept à l'orientation et nous verrons comment il peut être utilisé à l'intérieur de la pratique carriérologique. Pour ce faire, nous présenterons en premier lieu notre cadre de référence qui s'appuie sur le courant cognitif développemental ainsi que sur la notion de résistance au changement. Nous traiterons ensuite plus particulièrement du diagnostic, du traitement et de la finalité qui sont trois voies possibles à emprunter en regard de ce concept. Enfin, nous discuterons brièvement du rôle du conseiller d'orientation, et ceci, aux niveaux individuel et collectif. Les enjeux de l'orientation étant particulièrement liés à l'expression de soi, nous tenterons de démontrer la pertinence pour l'être humain d'enrichir son répertoire de comportement en reprenant contact avec l'autre en soi: le masculin ou le féminin.

Un modèle d'intégration des enfants en difficulté d'adaptation et d'apprentissage

Depuis vingt-cinq ans, le Québec a connu dans le monde de l'éducation un nombre assez impressionnant de changements, de réformes, de mises au point et de renouvellements de programme. Du rapport Parent à l'école québécoise, notre système éducatif a vécu toutes sortes de situations qui nous ont conduits à une structure éducationnelle plus cohérente, plus apte à répondre à la majorité des besoins des citoyens et de la société. Cependant, les années 1968-1976 ont vu se développer un système d'éducation parallèle créant tout un réseau à double voie : la voie régulière et la voie de l'exceptionnel. Le rapport Celdic et le rapport Copex sont venus ébranler cette structure à double voie et les intervenants dans le monde de l'éducation ont refait une partie des devoirs élaborés è l'occasion du rapport Parent. La Commission Scolaire Régionale Blainville Deux-Montagnes n'a pas vécu à l'écart de ces changements et elle est actuellement tributaire de deux voies parallèles dans son système d'éducation. Elle refait également ses devoirs et étudie présentement la possibilité d'intégrer dans ses classes régulières les élèves qui présentent des difficultés d'adaptation et d'apprentissage et qui ont été exclus des classes régulières pour être placés sur ce que plusieurs appellent une voie d’évitement. L'intégration est devenue le sujet d'étude des comités d'école, du comité de parents et des diverses tables de gestion de la commission scolaire, tant celle des écoles que celle des divers services. En tant qu'administrateur dans une des polyvalentes de cette commission scolaire, j'aurai à prendre part aux discussions et aux études qui seront faites et j'aurai, également, à participer aux diverses prises de décisions qu'entraînera cette opération. [...]

La formation professionnelle des filles dans les écoles supérieures de musique tenues par les religieuses (1926-1960)

Les congrégations religieuses féminines ont fait l'objet de nombreuses analyses historiques quant à leur apport et leurs réalisations dans le domaine de l'éducation des filles au Québec. Ces études ont permis de démystifier de larges volets de l'action des religieuses enseignantes et du cheminement scolaire des filles. Pourtant, certains préjugés survivent toujours. Si une telle situation existe, nous le devons en partie à une méconnaissance profonde de la formation professionnelle des filles. Au même titre qu'elles assument la responsabilité de l'éducation des filles, du primaire aux études classiques, les religieuses veillent à l'ouverture de plusieurs voies professionnelles. Au nombre de celles-ci figure la formation musicale. Cette voie s'ouvre aux filles alors qu'il n'en existe pas encore pour les garçons. Pour les filles l'accès à une formation musicale professionnelle se fait près de vingt ans avant la création des conservatoires en 1942, établissements publics et mixtes. Le Québec compte à partir de 1926, des écoles supérieures de musique tenues par les religieuses et destinées à la clientèle féminine. Apprendre que ces institutions de formation musicale naissent à une époque où la musique pratiquée par les femmes est strictement perçue comme étant récréative, suffit à piquer la curiosité historique. Nous savons de plus qu'il existe des musiciennes québécoises qui utilisent professionnellement leur talent, qui poursuivent des carrières musicales. Le paradoxe est patent entre le discours officiel qui fait de la musique un art d'agrément, et l'attitude des religieuses qui offrent un enseignement professionnel tout comme le comportement des femmes qui souscrivent à cette conception de la musique. Le paradoxe en soi justifie largement une enquête sur la fondation, l'organisation et le développement de ces foyers de formation musicale que sont les écoles supérieures de musique.[…]

Étude de la réparation des lésions induites par les UVs dans les extrémités chromosomiques de la levure Saccharomyces cerevisiae

Résumé : Les télomères sont des structures nucléoprotéiques spécialisées qui assurent la stabilité du génome en protégeant les extrémités chromosomiques. Afin d’empêcher des activités indésirables, la réparation des dommages à l’ADN doit être convenablement régulée au niveau des télomères. Pourtant, il existe peu d’études de la réparation des dommages induits par les ultraviolets (UVs) dans un contexte télomérique. Le mécanisme de réparation par excision de nucléotides (NER pour « Nucleotide Excision Repair ») permet d’éliminer les photoproduits. La NER est un mécanisme très bien conservé de la levure à l’humain. Elle est divisée en deux sous voies : une réparation globale du génome (GG-NER) et une réparation couplée à la transcription (TC-NER) plus rapide et plus efficace. Dans notre modèle d’étude, la levure Saccharomyces cerevisiae, une forme compactée de la chromatine nommée plus fréquemment « hétérochromatine » a été décrite. Cette structure particulière est présente entre autres, au niveau des régions sous-télomériques des extrémités chromosomiques. La formation de cette chromatine particulière implique quatre protéines nommées Sir (« Silent Information Regulator »). Elle présente différentes marques épigénétiques dont l’effet est de réprimer la transcription. L’accès aux dommages par la machinerie de réparation est-il limité par cette chromatine compacte ? Nous avons donc étudié la réparation des lésions induites par les UVs dans différentes régions associées aux télomères, en absence ou en présence de protéines Sir. Nos données ont démontré une modulation de la NER par la chromatine, dépendante des nucléosomes stabilisés par les Sir, dans les régions sous-télomériques. La NER était moins efficace dans les extrémités chromosomiques que dans les régions plus proches du centromère. Cet effet était dépendant du complexe YKu de la coiffe télomérique, mais pas dépendant des protéines Sir. La transcription télomériques pourrait aider la réparation des photoproduits, par l’intermédiaire de la sous-voie de TC-NER, prévenant ainsi la formation de mutations dans les extrémités chromosomiques. Des ARN non codants nommés TERRA sont produits mais leur rôle n’est pas encore clair. Par nos analyses, nous avons confirmé que la transcription des TERRA faciliterait la NER dans les différentes régions sous-télomériques.

Caractérisation des mécanismes moléculaires liés à p53 régulant l’expression du gène P2RY6.

Le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est un récepteur couplé à une protéine G responsable de l’activation de nombreuses voies de signalisation. Dans l’épithélium du côlon, il participe au maintien de l’équilibre hydrique, mais il a été montré que le récepteur P2Y[indice inférieur 6] participait à l’aggravation des symptômes inflammatoires dans la maladie de Crohn ou dans la colite ulcéreuse. Les maladies inflammatoires de l’intestin sont des facteurs pouvant mener au cancer colorectal. En effet, il existe deux types de cancers colorectaux : le cancer sporadique et le cancer associé à la colite qui se différencient notamment par la séquence d’apparition de mutations génétiques. Par exemple, le gène TP53 est muté de façon tardive dans le cancer colorectal sporadique et muté de façon précoce dans le cancer associé à l’inflammation. Puisque le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est impliqué dans la création d’un environnement pro-inflammatoire, nous nous sommes intéressés au rôle de p53 sur l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] et avons formulé l’hypothèse suivante : la présence de TP53 mutant va réguler de façon différentielle l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. L’objectif général des travaux est le suivant : caractériser les mécanismes moléculaires liés à TP53 régulant l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. Les objectifs spécifiques pour ce projet de recherche sont donc : (1) déterminer et caractériser les régions promotrices du gène P2RY[indice inférieur 6] dans les cellules épithéliales intestinales cancéreuses et (2) étudier l’effet de la protéine p53 de type sauvage ou mutée sur l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Le gène P2RY[indice inférieur 6] code pour 8 variants d’ARN messagers. Les variants 1, 2, 3, 5, 6, 7 et 8 codent pour l’isoforme 1 du récepteur P2Y[indice inférieur 6], forme connue du récepteur. Le variant 9 code pour l’isoforme 2, non caractérisée. Nos travaux ont permis de mettre en évidence l’existence de quatre régions promotrices potentielles du gène P2RY[indice inférieur 6] et la présence du variant 9, codant pour l’isoforme 2 du récepteur P2Y[indice inférieur 6] dans la lignée cellulaire Caco-2. Nous avons également montré que les formes normale et mutée de p53 régulent de façon différentielle l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Enfin, le rôle de l’isoforme 2 reste à étudier, mais les tests effectués suggèrent qu’elle est activable par l’UDP.