Développement et applications d’un outil bio-informatique pour la détection de similarités de champs d’interaction moléculaire

Résumé : Les méthodes de détection de similarités de sites de liaison servent entre autres à la prédiction de fonction et à la prédiction de cibles croisées. Ces méthodes peuvent aider à prévenir les effets secondaires, suggérer le repositionnement de médicament existants, identifier des cibles polypharmacologiques et des remplacements bio-isostériques. La plupart des méthodes utilisent des représentations basées sur les atomes, même si les champs d’interaction moléculaire (MIFs) représentent plus directement ce qui cherche à être identifié. Nous avons développé une méthode bio-informatique, IsoMif, qui détecte les similarités de MIF entre différents sites de liaisons et qui ne nécessite aucun alignement de séquence ou de structure. Sa performance a été comparée à d’autres méthodes avec des bancs d’essais, ce qui n’a jamais été fait pour une méthode basée sur les MIFs. IsoMif performe mieux en moyenne et est plus robuste. Nous avons noté des limites intrinsèques à la méthodologie et d’autres qui proviennent de la nature. L’impact de choix de conception sur la performance est discuté. Nous avons développé une interface en ligne qui permet la détection de similarités entre une protéine et différents ensembles de MIFs précalculés ou à des MIFs choisis par l’utilisateur. Des sessions PyMOL peuvent être téléchargées afin de visualiser les similarités identifiées pour différentes interactions intermoléculaires. Nous avons appliqué IsoMif pour identifier des cibles croisées potentielles de drogues lors d’une analyse à large échelle (5,6 millions de comparaisons). Des simulations d’arrimage moléculaire ont également été effectuées pour les prédictions significatives. L’objectif est de générer des hypothèses de repositionnement et de mécanismes d’effets secondaires observés. Plusieurs exemples sont présentés à cet égard.

Identification of protein targets of nevirapine reactive metabolites using click chemistry and mass spectrometry-based differential proteomics

Abstract : Adverse drug reactions (ADRs) are undesirable effects caused after administration of a single dose or prolonged administration of drug or result from the combination of two or more drugs. Idiosyncratic drug reaction (IDR) is an adverse reaction that does not occur in most patients treated with a drug and does not involve the therapeutic effect of the drug. IDRs are unpredictable and often life-threatening. Idiosyncratic reaction is dependent on drug chemical characteristics or individual immunological response. IDRs are a major problem for drug development because they are usually not detected during clinical trials. In this study we focused on IDRs of Nevirapine (NVP), which is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor used for the treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infections. The use of NVP is limited by a relatively high incidence of skin rash. NVP also causes a rash in female Brown Norway (BN) rats, which we use as animal model for this study. Our hypothesis is that idiosyncratic skin reactions associated with NVP treatment are due to post-translational modifications of proteins (e.g., glutathionylation) detectable by MS. The main objective of this study was to identify the proteins that are targeted by a reactive metabolite of Nevirapine in the skin. The specific objectives derived from the general objective were as follow: 1) To implement the click chemistry approach to detect proteins modified by a reactive NVP-Alkyne (NVP-ALK) metabolite. The purpose of using NVP-ALK was to couple it with Biotin using cycloaddition Click Chemistry reaction. 2) To detect protein modification using Western blotting and Mass Spectrometry techniques, which is important to understand the mechanism of NVP induced toxicity. 3) To identify the proteins using MASCOT search engine for protein identification, by comparing obtained spectrum from Mass Spectrometry with theoretical spectrum to find a matching peptide sequence. 4) To test if the drug or drug metabolites can cause harmful effects, as the induction of oxidative stress in cells (via protein glutathionylation). Oxidative stress causes cell damage that mediates signals, which likely induces the immune response. The results showed that Nevirapine is metabolized to a reactive metabolite, which causes protein modification. The extracted protein from the treated BN rats matched 10% of keratin, which implies that keratin was the protein targeted by the NVP-ALK.

Point de vue des toxicomanes sur les sources de motivation qui sont à la base de leurs changements de comportements

La problématique de cette recherche trouve son existence dans le fait que la motivation du toxicomane est un secteur d'activités humaines qui pose des problèmes importants tant sur le plan social et individuel qu'au point de vue de l'intervention thérapeutique. Ces derniers se manifestent à travers des ennuis sociaux comme celui de la conduite automobile avec facultés affaiblies, de l'absentéisme et des accidents au travail et parfois de la consommation et du commerce de drogues illicites. Le problème existe aussi au plan individuel: abandons et échecs scolaires, séparations et divorces, maladies physiques et troubles émotionnels. Au niveau thérapeutique, le taux de succès dépasse rarement les 35%, l'abandon au cours du processus de réadaptation est fréquent et le niveau de récidives ou de rechutes est élevé. À travers les différentes approches utilisées pour mesurer le degré de motivation à changer de comportements de la part du toxicomane (motivation et psychanalyse, motivation et behaviorisme, motivation et cognitivisme), l'auteure de cette recherche suggère que la motivation du toxicomane soit examinée sous une nouvelle perspective. Elle propose de demander individuellement l'opinion de toxicomanes non pas simplement à ne plus consommer mais à tout ce qui touche à l'ensemble de leur vie courante. Cette étude présente ainsi la perception de toxicomanes sur les sources de motivations qui sont sous-jacentes à certaines modifications de comportements. Au terme de la lecture de ce mémoire, le lecteur ou la lectrice connaîtra l'opinion de toxicomanes sur les motifs prioritaires qui génèrent le démarrage, la mise en mouvement, la motivation nécessaire à une modification de comportements. La méthode utilisée dans cette recherche s'inspire des travaux réalisés par Erick Klinger, professeur de psychologie à l'université du Minnesota, aux États-Unis. L'auteure a traduit, adapté et préexpérimenté le questionnaire sur les structures de motivations tiré de l'étude de Klinger et Cox, Motivational Structure Questionnaire. (Klinger, E., & Cox, W.M., 1986). Ce questionnaire présente vingt-sept activités de la vie courante qui peuvent présenter suffisamment d'intérêt pour mettre une personne en mouvement. Une question a été posée à quatre-vingt toxicomanes de la région de Sherbrooke qui ont fait une demande d'aide pour leur réadaptation. La question posée était: "Qu'est qui vous motive à changer de comportements?" Il s'avère que les toxicomanes interrogés accordent une grande importance à plus de douze motifs (motivations) autres que l'alcool, les drogues et les médicaments lorsqu'ils désirent changer. Pour l'auteure, ces résultats sont surprenants. L'idée de départ étant qu'il existe possiblement diverses raisons qui conduisent un ou une toxicomane vers une ressource d'aide mais pas autant que ce que l'étude en dénombre […].

Le discours médical et l'image de la féminité : les publicités pharmaceutiques dans les revues Châtelaine et Médecin du Québec (1965-1980)

Le thème «histoire des femmes» recouvre bien des perspectives de recherche, compatibles mais profondément différentes. On peut aussi bien s'attacher à ce que les femmes ont fait dans l'histoire qu'à la façon dont les femmes ont été perçues en tant que groupe social et sexuel dans cette même histoire. A mon sens, les deux perspectives se complètent. Le discours porté sur les femmes à travers l'histoire est basé sur des comportements sociaux retraçables; conjugué à d'autres facteurs économiques et culturels, le discours peut même affecter les comportements quotidiens du groupe des femmes et influencer ainsi leur place dans l'histoire. Inversement, les actions collectives des femmes, visibles ou non pour les autres intervenants sociaux, influencent les discours portés sur elles, que ce soit par l'approbation, l'opposition ou la récupération. Ma formation personnelle m'a poussée davantage vers la deuxième perspective d'étude, l'analyse des discours, bien que je trouve nécessaire de la situer par rapport à certaines réalités sociales toujours présentes dans l'histoire. Il est difficile de s'empêcher d'interpréter personnellement un discours qui constitue déjà lui-même une interprétation de la réalité sociale et économique. J'espère, dans cette recherche, avoir fait la part des choses entre l'examen des circonstances sociales plus objectives et l'examen des comportements subjectifs présents dans le discours visé. On ne peut pas faire l'histoire de l'émancipation sociale des femmes du Québec sans étudier l'évolution des discours sur les femmes et la «féminité», durant les trente dernières années. Mais cette évolution des discours sur la «féminité» n'a pas suivi de façon constante les différents mouvements économiques, sociaux et culturels qui ont radicalement changé la vie des Québécoises de l'après-guerre. Même à l'aube des années 1980, on observe beaucoup de manifestations de l'idée conservatrice de «nature féminine», encore justifiée par les milieux politiques, économiques et scientifiques, et plus particulièrement encore par le milieu médical. Figé en doctrine, le stéréotype médical de la nature féminine a survécu aux conditions qui l'avaient fait naître. Alors que tout changeait alentour, économie, société, culture, l'être féminin restait officiellement défini par la fonction de reproduction et consacré à la vie familiale [...] nos contemporaines dénoncent avec vigueur un stéréotype devenu prison, une protection masculine de plus en plus illusoire. Le discours médical a suscité mon intérêt non seulement à cause de la riche historiographie qui lui était consacrée, mais aussi à cause des différents cadres sociaux et culturels qui l'ont favorisé et qui lui ont donné un rôle de plus en plus prégnant. À cet égard, l'influence des conceptions médicales touchant les relations sociales, particulièrement les relations entre les sexes, m'a fascinée. En quoi le discours médical sur la «féminité» a-t-il été touché au Québec (au-delà des apparences) par les mouvements de revendication des femmes éveillés dans les années 1950-1960 et multipliés dans les années 1970? Pour le savoir, il faut d'abord trouver des traces mesurables de ce discours dans un médium touchant directement les populations impliquées dans ce rapport: les médecins et les femmes. J'ai choisi la littérature publicitaire concernant la santé, plus précisément les médicaments, s'adressant soit aux femmes en position de consommatrices (par une revue féminine), soit aux médecins traitants (par une revue médicale). La problématique entourant ce choix et les aspects méthodologiques qui l'accompagnent seront explicités au chapitre I. Le chapitre II traitera des principaux repères historiques dans trois domaines: l'évolution de la condition des femmes dans la société québécoise (1945-1980); l'évolution de la médecine québécoise en rapport avec la condition des femmes; l'évolution de la consommation et de la publicité en rapport avec la condition des femmes. Tout au long de l'exposé historique seront évoquées deux perspectives théoriques: le rapport à la fois dynamique et aliénant des femmes à la consommation (selon Katherine Blunden) et la «mystique féminine» de l'après-guerre (selon Betty Friedan). Le chapitre III poursuivra sur l'analyse plus serrée des publicités médicales à l'intérieur des deux sources et les différentes interprétations historiques que l'on peut en tirer.

Impact de la modulation de l’expression de la protéine sécrétogranine III sur les fonctions analgésiques du récepteur NTS2

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la famille de récepteurs membranaires la plus étendue. Présentement, 30% des médicaments disponibles sur le marché agissent sur plus ou moins 4% des RCPG connus. Cela indique qu’il existe encore une multitude de RCPG à explorer, qui pourraient démontrer un potentiel thérapeutique intéressant pour des pathologies encore sans traitement disponible. La douleur chronique, qui affecte 1 canadien sur 5, fait partie de ces affections pour lesquelles les thérapies sont faiblement efficaces. Dans le but éventuel de pallier à ce problème, le projet de ce mémoire consistait à mieux comprendre les mécanismes régissant l’adressage membranaire du récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2), un RCPG dont l’activation induit des effets analgésiques puissants de type non opioïdergique. Des données du laboratoire ayant révélé une interaction entre la 3e boucle intracellulaire de NTS2 et la sécrétogranine III (SgIII), une protéine résidente de la voie de sécrétion régulée, notre objectif était de caractériser le rôle de SgIII dans la fonctionnalité du récepteur NTS2. Pour ce faire, l’interaction entre les deux protéines a d’abord été vérifiée par co-immunoprécipitation, GST pull down, essais de colocalisation subcellulaire et par FRET. Nous avons également utilisé un outil d’interférence à l’ARN (DsiRNA) pour invalider la protéine SgIII dans un modèle cellulaire neuronal et chez l’animal. Des essais de radioliaison sur le modèle cellulaire ont révélé une diminution de l’adressage de NTS2 à la membrane plasmique lorsque SgIII était supprimée. De la même façon, une invalidation de SgIII chez le rat inhibe les effets analgésiques d’un agoniste NTS2-sélectif (JMV-431), qui sont normalement observés dans le test de retrait de la queue (douleur aiguë). Nous avons cependant identifié que des stimulations au KCl, à la capsaïcine et à la neurotensine induisaient plutôt une insertion du récepteur à la membrane dans les cellules neuronales. Puisque l’interaction entre SgIII et la 3e boucle intracellulaire du récepteur NTS2 est peu probable selon un système de sécrétion classique, un modèle hypothétique de transition dans les corps multi-vésiculaires a été vérifié. Ainsi, la présence de NTS2 et de SgIII a été révélée dans des préparations exosomales de DRG F11, en plus d’une transférabilité du récepteur par le milieu extracellulaire. En somme, ces résultats démontrent la dépendance du récepteur NTS2 envers SgIII et la voie de sécrétion régulée, en plus d’identifier certains facteurs pouvant augmenter son expression à la surface cellulaire. Le projet contribue ainsi à ouvrir la voie vers des approches pour potentialiser les propriétés de NTS2 in vivo¸ en plus d’une piste d’explication concernant le trafic intracellulaire du récepteur.

L’adéquation de la prescription d’antidépresseurs chez les personnes âgées qui consultent dans les services de médecine générale

Le traitement de la dépression repose principalement sur la prescription d’antidépresseurs chez les personnes âgées. Au Canada, l’adéquation de la prescription d’antidépresseurs dans la population des personnes âgées est peu étudiée. En médecine générale, près de la moitié des personnes âgées ayant une dépression ne reçoivent pas une prescription appropriée d’antidépresseurs. Le but de ce mémoire était (1) : déterminer la proportion des personnes âgées qui reçoivent une prescription d’antidépresseurs selon les recommandations cliniques canadiennes et (2) identifier les facteurs liés au patient et à l’organisation des services susceptibles d’influencer la prescription adéquate d’antidépresseurs chez les personnes âgées qui consultent dans les services de médecine générale. Pour répondre à cet objectif, une étude a été réalisée à partir des données de l'enquête transversale (ESA- services) sur la santé des aînés et l'utilisation des services de santé menée auprès de 1811 personnes âgées de 65 ans et plus qui consultaient dans les services de médecine générale au Québec entre 2011-2013. Près de 20 % de ces personnes, couvertes par le régime public d’assurance médicaments de la Régie d’assurance maladie du Québec avaient une prescription d’antidépresseurs. L’échantillon de cette étude incluait des personnes ayant reçu une prescription d’antidépresseurs pendant au moins 90 jours. En fonction des recommandations cliniques canadiennes, l’adéquation de la prescription d’antidépresseurs a été mesurée à l’aide de 3 critères : la dose adéquate, la durée adéquate et le suivi médical adéquat dans la phase aigüe du traitement. Nos résultats indiquent que 44 % des personnes ont reçu une prescription adéquate d’antidépresseurs selon les 3 critères. En utilisant les régressions multivariées pour examiner les facteurs pouvant expliquer la probabilité de recevoir une prescription adéquate d’antidépresseurs en contrôlant pour l’âge, le sexe, l'état matrimonial, le revenu, la scolarité, aucune de ces variables n'était associée à la probabilité de recevoir une prescription adéquate d’antidépresseurs. Toutefois, lorsque l’on examine l’adéquation de la prescription d’antidépresseurs au niveau de chacun des critères, les résultats de notre étude ont montré que les hommes et les personnes qui vivent en milieu urbain et métropolitain sont moins susceptibles de recevoir une dose adéquate d’antidépresseurs et que la détresse psychologique modérée à sévère était associée à la probabilité d’avoir un suivi adéquat. Aucun des facteurs organisationnels n’était associé à la prescription adéquate d’antidépresseurs.

Evaluating health policy and legal responses : how to reduce barriers and improve access to orphan drugs for rare diseases in Canada

Abstract : Rare diseases are debilitating conditions often leading to severe clinical manifestations for affected patients. Orphan drugs have been developed to treat these rare diseases affecting a small number of individuals. Incentives in the legal framework aimed to recoup the research and development cost of orphan drugs for pharmaceutical companies have been implemented in the United States and the European Union. At the present time, Canada is still lacking a legal and policy framework for orphan drugs. Several problems at the federal and provincial levels remain: lack of research funds for rare diseases, discrepancies on orphan drug policies between provinces, difficulties to access and reimburse these high price drugs. Recommendations and measures are proposed, such as a pan-Canadian (national) scientific committee to establish evidence-based guidelines for patients to access orphan drugs uniformly in all provinces with a disease specific registry, a formal agreement for a centralized Canadian public funding reimbursement procedure, and increasing the role of “guardian” for prices by the Patented Medicines Review Board in Canada. These recommendations and measures will be beneficial for the implementation of a policy framework for orphan drugs in Canada.

La responsabilité élargie des producteurs pour le secteur pharmaceutique : état de la situation, enjeux et perspectives

Les méthodes de gestion des matières résiduelles ne cessent d’évoluer. Dans la société actuelle, les quantités de matières résiduelles augmentent et elles sont de plus en plus diversifiées. Dans une optique de préserver la qualité de l’environnement, l’implantation de différentes démarches se voit nécessaire afin de mieux gérer, disposer, encadrer et financer la gestion de certaines catégories de matière. La responsabilité élargie des producteurs est un instrument de politique environnementale utilisé par les gouvernements afin de transférer la gestion de certains produits difficilement récupérables aux producteurs qui les mettent sur le marché. Cet essai porte sur l’élaboration d’un programme de responsabilité élargie des producteurs pour une catégorie de produits bien spécifique soit, les produits issus du secteur pharmaceutique comme les médicaments hors d’usage et les équipements médicaux. Ces produits peuvent causer des dommages à l’environnement, mais aussi à la population si leur mode de récupération n’est pas encadré de façon responsable. Actuellement, au Québec, il n’y a pas de règlementation spécifique pour encadrer la collecte de cette catégorie de matière. Les frais de récupération et de disposition sont assumés par les pharmaciens, via leurs obligations déontologiques ou bien par les municipalités. De plus, il est démontré qu’une mauvaise gestion des médicaments résiduels par la population engendre certaines problématiques notamment au niveau de la contamination de l’environnement et de la dépendance aux drogues. L’élaboration d’un programme de responsabilité élargie des producteurs pour cette catégorie de matière se voit donc pertinente. Pour y arriver, le Québec doit ajouter cette catégorie de produits au règlement-cadre touchant la responsabilité élargie des producteurs. Par la suite, les producteurs devront agir de façon collective, par l’entremise d’une association, afin de respecter leurs obligations législatives. Ensuite, les pharmacies seront définies comme étant les points de dépôt dans le programme. De plus, la gestion et la disposition des matières doivent respecter la hiérarchie des 3RV. Par ailleurs, un programme de responsabilité élargie des producteurs doit encourager les producteurs à concevoir leurs produits de façon plus écologique. Finalement, le programme doit être performant et doit contenir des moyens pour valider cette performance. Le succès d’un programme se traduit par la facilité du mode de collecte, par l’implication des différents acteurs ainsi que par la sensibilisation de la population à l’adhésion d’un programme de responsabilité élargie des producteurs pour les produits du secteur pharmaceutique.

Avenues de synthèse d’un matériau magnétique multifonctionnel à des fins de catalyse hétérogène

La catalyse est à la base de la fabrication de médicaments, de produits textiles, d‘engrais, des pots d’échappement, et une multitude d’autres applications de notre quotidien. En effet, dans les pays industrialisés jusqu’à 80% des produits manufacturés utilisés au quotidien ont nécessité au moins une étape de catalyse lors de leur fabrication. Outre être actif, il est primordial pour un catalyseur performant d’être résistant à la désactivation qui se traduit par la perte d’activité ou de sélectivité d’un catalyseur au cours du temps. La synthèse d’un matériau multifonctionnel permet de répondre à ces différents critères. L’objectif d’un design intelligent de matériaux est de mener à des effets synergiques de chacune des composantes. Pour un catalyseur, en plus d’être actif et sélectif pour le produit désiré, il faut en plus qu’il soit durable, stable dans le temps, et permette d’être réutilisable. L’objectif de ce projet est de faire une synthèse originale, simple et reproductible d’un catalyseur actif et résistant à la désactivation. De base, un catalyseur se compose d’un support et d’un matériau actif. La nature, la morphologie et l’agencement de ces derniers dictent le comportement chimique du catalyseur final. Comme matériau actif, les nanoparticules d’or sont très prisées en raison de leur potentiel de catalyse élevée pour de nombreuses réactions. Cependant, aux températures de fonctionnement de la catalyse, les nanoparticules d’or ont tendance à se désactiver par coalescence. Pour remédier à cela, il est possible de déposer une couche de silice mésoporeuse afin de protéger les NPs d’or des rudes conditions de réaction tout en étant perméables aux espèces réactives. Plusieurs types de matériaux peuvent servir de support aux nanoparticules d’or. À ce titre, les particules d’oxydes de fer magnétiques telles que la magnétite (Fe[indice inférieur 3]O[indice inférieur 4]) sont intéressantes pour leur potentiel hyperthermique, phénomène par lequel des nanoparticules (NPs) magnétiques transforment de l’énergie électromagnétique provenant d’un champ externe haute fréquence en chaleur, créant ainsi des nano-fours. Une première couche de silice est utilisée comme matrice de greffage afin de fixer les nanoparticules d’or sur la magnétite. La structure visée est illustrée à la Figure ci-dessous. Figure 1 Structure du catalyseur de Fe2O4@SiO2-Au-SiO2m (Ge, Zhang, Zhang, & Yin, 2008) Plusieurs avenues d’assemblage et de synthèse sont explorées pour chacune des composantes de la structure visée. Les avantages et inconvénients ainsi que des mécanismes sont proposés pour chaque voie de synthèse. Le matériau est utilisé comme catalyseur pour la réaction de réduction du 4-Nitrophénol par du NaBH4. Pour ce qui est de la synthèse de magnétite par voie solvothermique, il a été démontré qu’il était important d’être dans un milieu sous pression puisque l’étape limitante de la réaction est la solubilité des particules de magnétites dans le milieu. Cela est en accord avec le principe de mûrissement d’Ostwald selon lequel les petites particules ont tendance à se dissoudre dans le milieu et précipiter à la surface des plus grosses particules de façon à diminuer l’énergie interfaciale. Cette synthèse a été reproduite avec succès et a mené à la production de nanoparticules de Fe[indice inférieur 3]O[indice inférieur 4] sphériques creuses d’une taille de 150 [plus ou moins] 30nm. Ces sphères creuses ont été recouvertes d’une couche de silice dense par une méthode de Stöber modifiée. Le recouvrement forme des amas de particules et est non uniforme en raison de la présence de poly(éthlyène glycol) à la sur face de la magnétite, un adjuvant présent lors de sa synthèse afin d’améliorer la dispersion de la magnétite. La synthèse et le greffage d’AuNPs sont bien maîtrisés : les AuNPs ont une taille de 17 [plus ou moins] 6nm et la quantité d’or greffé est assez élevée. Ultimement, une méthode de greffage alternative tel que le greffage par croissance in situ de nanoparticules d’or pourrait être emprunté afin d’obtenir des particules plus petites. Pour ce qui est de la formation d’une couche de silice mésoporeuse, la méthode par calcination est une meilleure option que par gravure chimique en raison de sa sélectivité envers la couche externe de silice plus élevée ainsi que la formation apparente de pores.

Les impacts d’un programme de chant choral sur le bien-être et la cognition de personnes âgées en perte d’autonomie

Résumé : Le chant choral serait bénéfique à tout âge : cette étude choisit d’en mesurer les impacts auprès de personnes très âgées. Un devis quantitatif quasi-expérimental à trois groupes fut adopté : la Chorale, l’Hebdo-Bistro (ateliers et conférences, groupe de comparaison), et le groupe Témoin. L’étude longitudinale, intergénérationnelle, comporta trois saisons. La cognition (Mattis, 3MS, Trail Making, empan numérique, fluences formelle, catégorielle), l’humeur (bien-être général, dépression (GDS)), l’autoefficacité (GSES) et l’autonomie (QAF) furent mesurées à trois reprises (pré, post, 2e post). En outre, des mesures hebdomadaires furent administrées concernant la santé physique (consultations médicales, médicaments, chutes) et la participation sociale (activités). L’analyse intergroupe ne rapporta aucune différence significative. Les comparaisons intragroupe montrèrent une amélioration significative pour la Chorale (3MS et activités sociales), et une tendance d’amélioration pour la Chorale et l’Hebdo-Bistro (fluence formelle). Bien que le petit échantillon (n=21) exclue toute généralisation, les résultats demeurent inspirants en contexte de vieillissement populationnel.

Développement des bétons autoplaçants à faible teneur en poudre, Éco-BAP: formulation et performance

Abstract : Although concrete is a relatively green material, the astronomical volume of concrete produced worldwide annually places the concrete construction sector among the noticeable contributors to the global warming. The most polluting constituent of concrete is cement due to its production process which releases, on average, 0.83 kg CO[subscript 2] per kg of cement. Self-consolidating concrete (SCC), a type of concrete that can fill in the formwork without external vibration, is a technology that can offer a solution to the sustainability issues of concrete industry. However, all of the workability requirements of SCC originate from a higher powder content (compared to conventional concrete) which can increase both the cost of construction and the environmental impact of SCC for some applications. Ecological SCC, Eco-SCC, is a recent development combing the advantages of SCC and a significantly lower powder content. The maximum powder content of this concrete, intended for building and commercial construction, is limited to 315 kg/m[superscript 3]. Nevertheless, designing Eco-SCC can be challenging since a delicate balance between different ingredients of this concrete is required to secure a satisfactory mixture. In this Ph.D. program, the principal objective is to develop a systematic design method to produce Eco-SCC. Since the particle lattice effect (PLE) is a key parameter to design stable Eco-SCC mixtures and is not well understood, in the first phase of this research, this phenomenon is studied. The focus in this phase is on the effect of particle-size distribution (PSD) on the PLE and stability of model mixtures as well as SCC. In the second phase, the design protocol is developed, and the properties of obtained Eco-SCC mixtures in both fresh and hardened states are evaluated. Since the assessment of robustness is crucial for successful production of concrete on large-scale, in the final phase of this work, the robustness of one the best-performing mixtures of Phase II is examined. It was found that increasing the volume fraction of a stable size-class results in an increase in the stability of that class, which in turn contributes to a higher PLE of the granular skeleton and better stability of the system. It was shown that a continuous PSD in which the volume fraction of each size class is larger than the consecutive coarser class can increase the PLE. Using such PSD was shown to allow for a substantial increase in the fluidity of SCC mixture without compromising the segregation resistance. An index to predict the segregation potential of a suspension of particles in a yield stress fluid was proposed. In the second phase of the dissertation, a five-step design method for Eco-SCC was established. The design protocol started with the determination of powder and water contents followed by the optimization of sand and coarse aggregate volume fractions according to an ideal PSD model (Funk and Dinger). The powder composition was optimized in the third step to minimize the water demand while securing adequate performance in the hardened state. The superplasticizer (SP) content of the mixtures was determined in next step. The last step dealt with the assessment of the global warming potential of the formulated Eco-SCC mixtures. The optimized Eco-SCC mixtures met all the requirements of self-consolidation in the fresh state. The 28-day compressive strength of such mixtures complied with the target range of 25 to 35 MPa. In addition, the mixtures showed sufficient performance in terms of drying shrinkage, electrical resistivity, and frost durability for the intended applications. The eco-performance of the developed mixtures was satisfactory as well. It was demonstrated in the last phase that the robustness of Eco-SCC is generally good with regards to water content variations and coarse aggregate characteristics alterations. Special attention must be paid to the dosage of SP during batching.

Étude des mécanismes de rétention du récepteur opioïde delta

Les médicaments de type opioïde représentent la classe de médicaments la plus utilisée pour les douleurs modérées à sévères. C’est pour cette raison que les opioïdes et leurs récepteurs sont très étudiés et qu’il y a beaucoup de publications sur ces récepteurs. En revanche, peu d’études ont cherché à identifier les partenaires d’interactions de ces récepteurs puis à comprendre les mécanismes d’adressage à la membrane. Même si le récepteur opioïde delta (DOPr) n’est pas encore ciblé en clinique, beaucoup d’équipes s’intéressent à son rôle et à l’effet d’agonistes DOPr dans le but de trouver une nouvelle avenue thérapeutique contre la douleur. Cependant, en condition normale, les agonistes DOPr ont un faible potentiel analgésique, expliqué par le faible niveau de DOPr à la surface cellulaire des neurones. C’est pourquoi il est important de comprendre son adressage à la membrane afin de combiner les traitements aux agonistes DOPr à une thérapie qui augmenterait l’expression de surface du récepteur. De plus, on sait qu’il existe un mécanisme de régulation de l’adressage de DOPr à la surface mais il reste peu compris. Nous avons donc analysé par spectrométrie de masse le complexe protéique résultant de l’immunoprécipitation de FlagDOPr, surexprimé dans des cellules HEK293, afin d’identifier de nouveaux partenaires d’interaction. Dans cette analyse, plusieurs protéines appartenant au complexe vésiculaire COPI ont été identifiées. Nous avons montré dans l’article que DOPr interagit avec COPI via les domaines intracellulaires 2 et 3 et que ces sites d’interaction sont responsables de la rétention de DOPr. De plus, mes travaux se sont penchés sur la régulation de DOPr à la surface cellulaire, telle que l’interaction DOPr avec les protéines cdk5 et pin1, deux protéines pouvant faire partie d’un mécanisme impliqué dans la régulation du transport de DOPr à la surface cellulaire. Comprendre l’export de DOPr est important pour le développement de nouvelles thérapies contre la douleur et plusieurs théories ont été abordées dans le cadre de mes travaux de maîtrise.