Comprendre l’interaction entre la douleur et le système moteur : une étude novatrice combinant la stimulation magnétique transcrânienne et l’électroencéphalographie

Résumé : L’interaction entre la douleur et le système moteur est bien connue en clinique et en réadaptation. Il est sans surprise que la douleur est un phénomène considérablement invalidant, affectant la qualité de vie de ceux et celles qui en souffrent. Toutefois, les bases neurophysiologiques qui sous-tendent cette interaction demeurent, encore aujourd’hui, mal comprises. Le but de la présente étude était de mieux comprendre les mécanismes corticaux impliqués dans l’interaction entre la douleur et le système moteur. Pour ce faire, une douleur expérimentale a été induite à l’aide d’une crème à base de capsaïcine au niveau de l’avant-bras gauche des participants. L'effet de la douleur sur la force des projections corticospinales ainsi que sur l’activité cérébrale a été mesuré à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et de l’électroencéphalographie (EEG), respectivement. L’analyse des données EEG a permis de révéler qu'en présence de douleur aiguë, il y a une augmentation de l’activité cérébrale au niveau du cuneus central (fréquence têta), du cortex dorsolatéral préfrontal gauche (fréquence alpha) ainsi que du cuneus gauche et de l'insula droite (toutes deux fréquence bêta), lorsque comparée à la condition initiale (sans douleur). Également, les analyses démontrent une augmentation de l'activité du cortex moteur primaire droit en présence de douleur, mais seulement chez les participants qui présentaient simultanément une diminution de leur force de projections corticales (mesurée avec la TMS t=4,45, p<0,05). Ces participants ont également montré une plus grande connectivité entre M1 et le cuneus que les participants dont la douleur n’a pas affecté la force des projections corticospinales (t=3,58, p<0,05). Ces résultats suggèrent qu’une douleur expérimentale induit, chez certains individus, une altération au niveau des forces de projections corticomotrices. Les connexions entre M1 et le cuneus seraient possiblement impliquées dans la survenue de ces changements corticomoteurs.

Améliorer la douleur et le sommeil chez les aînés souffrant de douleur chronique à l’aide de la stimulation transcrânienne par courant direct (tDCS)

Résumé : Introduction: La douleur chronique et les problèmes de sommeil ont un impact significatif sur la qualité de vie. La prévalence de ces deux conditions augmente substantiellement avec l’âge. L’objectif de cette étude était d’évaluer la faisabilité d’une étude randomisée, contrôlée par placebo et de recueillir des données sur l’efficacité de la stimulation transcrânienne par courant direct (tDCS) pour réduire la douleur et améliorer le sommeil chez des aînés souffrant de douleur chronique d’origines musculo-squelettique. Méthodes: Quatorze patients souffrant de douleur chronique et de problèmes de sommeil ont reçu cinq séances quotidiennes consécutives de tDCS anodique appliquée au cortex moteur primaire (2 mA, 20 minutes) ou cinq séances de tDCS simulée de manière randomisée. L’intensité de la douleur était mesurée avec une échelle visuelle analogue et les paramètres de sommeil avec l’actigraphie. Pendant toute la durée de l’étude, des journaux de bord de douleur et de sommeil étaient aussi utilisés afin de mesurer l'effet de la tDCS sur la douleur et le sommeil du quotidien des participants. Résultats: Les résultats indiquent que la tDCS réelle engendre une analgésie de 59 %, alors que la tDCS simulée ne réduit pas la douleur (p < 0,05). Par contre, aucun changement n’a été observé au niveau des paramètres de sommeil (tous les p ≥ 0,18). Conclusion: Il appert que cinq séances de tDCS anodique appliquée au niveau du cortex moteur primaire seraient efficaces pour réduire la douleur des aînés souffrant de douleur chronique, mais pas pour améliorer leur sommeil. De futures études seront nécessaires afin de déterminer si d’autres paramètres de stimulation pourraient avoir un impact sur le sommeil et si ces résultats peuvent être reproduits en utilisant un plus grand nombre de patients.

Impact de la modulation de l’expression de la protéine sécrétogranine III sur les fonctions analgésiques du récepteur NTS2

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la famille de récepteurs membranaires la plus étendue. Présentement, 30% des médicaments disponibles sur le marché agissent sur plus ou moins 4% des RCPG connus. Cela indique qu’il existe encore une multitude de RCPG à explorer, qui pourraient démontrer un potentiel thérapeutique intéressant pour des pathologies encore sans traitement disponible. La douleur chronique, qui affecte 1 canadien sur 5, fait partie de ces affections pour lesquelles les thérapies sont faiblement efficaces. Dans le but éventuel de pallier à ce problème, le projet de ce mémoire consistait à mieux comprendre les mécanismes régissant l’adressage membranaire du récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2), un RCPG dont l’activation induit des effets analgésiques puissants de type non opioïdergique. Des données du laboratoire ayant révélé une interaction entre la 3e boucle intracellulaire de NTS2 et la sécrétogranine III (SgIII), une protéine résidente de la voie de sécrétion régulée, notre objectif était de caractériser le rôle de SgIII dans la fonctionnalité du récepteur NTS2. Pour ce faire, l’interaction entre les deux protéines a d’abord été vérifiée par co-immunoprécipitation, GST pull down, essais de colocalisation subcellulaire et par FRET. Nous avons également utilisé un outil d’interférence à l’ARN (DsiRNA) pour invalider la protéine SgIII dans un modèle cellulaire neuronal et chez l’animal. Des essais de radioliaison sur le modèle cellulaire ont révélé une diminution de l’adressage de NTS2 à la membrane plasmique lorsque SgIII était supprimée. De la même façon, une invalidation de SgIII chez le rat inhibe les effets analgésiques d’un agoniste NTS2-sélectif (JMV-431), qui sont normalement observés dans le test de retrait de la queue (douleur aiguë). Nous avons cependant identifié que des stimulations au KCl, à la capsaïcine et à la neurotensine induisaient plutôt une insertion du récepteur à la membrane dans les cellules neuronales. Puisque l’interaction entre SgIII et la 3e boucle intracellulaire du récepteur NTS2 est peu probable selon un système de sécrétion classique, un modèle hypothétique de transition dans les corps multi-vésiculaires a été vérifié. Ainsi, la présence de NTS2 et de SgIII a été révélée dans des préparations exosomales de DRG F11, en plus d’une transférabilité du récepteur par le milieu extracellulaire. En somme, ces résultats démontrent la dépendance du récepteur NTS2 envers SgIII et la voie de sécrétion régulée, en plus d’identifier certains facteurs pouvant augmenter son expression à la surface cellulaire. Le projet contribue ainsi à ouvrir la voie vers des approches pour potentialiser les propriétés de NTS2 in vivo¸ en plus d’une piste d’explication concernant le trafic intracellulaire du récepteur.

Le gyrus temporal supérieur est-il véritablement impliqué dans l'exagération des douleurs passées ?

Résumé : INTRODUCTION : Le rappel de douleurs passées est souvent inexact. Ce phénomène, connu sous le nom de biais mnémonique, pourrait être lié au développement de certaines douleurs chroniques. Dans une étude précédente, notre laboratoire a montré, grâce à l’électroencéphalographie, que l’activité du gyrus temporal supérieur (GTS) était positivement corrélée à l’exagération des rappels douloureux. L’objectif de cette étude était de confirmer si l’activité cérébrale du GTS est impliquée causalement dans le phénomène du biais mnémonique. MÉTHODES : Dans cette étude randomisée à double insu, la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) fut utilisée pour perturber temporairement l’activité du GTS (paradigme de lésion virtuelle). Les participants étaient assignés aléatoirement au groupe contrôle (TMS simulée, n = 21) ou au groupe expérimental (TMS réelle, n = 21). L’intensité et l’aspect désagréable de la douleur ont été évalués grâce à des échelles visuelles analogues (ÉVA; 0 à 10) immédiatement après l’événement douloureux (stimulations électriques du nerf sural droit) et au rappel, 2 mois plus tard. L’exactitude du rappel douloureux fut calculée en soustrayant l’ÉVA au rappel de l’ÉVA initiale. RÉSULTATS : Le biais mnémonique de l’intensité de la douleur était similaire dans les deux groupes (contrôle = -0,3, expérimental = 0,0; p = 0,83) alors que le biais mnémonique de l’aspect désagréable de la douleur était significativement inférieur dans le groupe expérimental (contrôle = 1.0, expérimental = -0,4; p < 0,05). CONCLUSION : Nos résultats suggèrent que le GTS affecte spécifiquement nos souvenirs liés à l’aspect motivo-affectif de la douleur. Étant donné le lien entre l’exagération des souvenirs douloureux et la persistance de la douleur, l’inhibition du GTS pourrait être une avenue intéressante pour prévenir le développement de douleur chronique.

L’impact de la pratique de méditation de compassion sur l’empathie des psychothérapeutes : trois études de cas

Au cours des trois dernières décennies, un nombre grandissant de chercheurs et de cliniciens se sont intéressés à la méditation comme stratégie de régulation attentionnelle et émotionnelle. Plusieurs études ont mis en évidence un lien entre la pratique de la méditation en pleine conscience, l’alliance thérapeutique et l’empathie. Plus récemment, des pratiques méditatives portant sur l’amour bienveillant et la compassion ont également suscité l’intérêt de la communauté scientifique. Les pratiques de méditation de compassion pourraient s’avérer tout aussi utiles que la pleine conscience dans le développement de l’empathie et offriraient de surcroit une certaine protection contre la fatigue empathique. L’objectif principal de cette thèse consiste à mieux comprendre l’impact de la méditation de compassion sur l’empathie des psychothérapeutes. À cette fin, la thèse est composée de deux articles explorant le lien entre la méditation de compassion et l’empathie des psychothérapeutes sous des angles complémentaires. Le premier article présente une revue des écrits portant sur le lien entre la pratique de la méditation de compassion et l’empathie des psychothérapeutes. L’objectif de cette revue des écrits est de répondre à la question suivante : la méditation de compassion peut-elle contribuer au développement de l’empathie des psychothérapeutes? Étant donné les nombreux liens et les chevauchements entre les pratiques de méditation en pleine conscience et les pratiques de méditation de compassion, les études portant sur le lien entre pleine conscience et empathie sont également considérées dans cette revue des écrits. Il apparaît, au terme de cette revue de littérature, que les pratiques de méditation de compassion peuvent augmenter l’activation de circuits neuronaux importants pour l’empathie. Ces pratiques de méditation semblent également améliorer l’empathie affective et la justesse de la perception empathique lorsque ces variables sont mesurées à l’aide d’échelles d’auto-évaluation. La méditation de compassion diminuerait également l’intensité des affects négatifs accompagnant l’empathie pour la douleur d’autrui. Tout en permettant de constater que la méditation de compassion semble avoir des impacts positifs sur divers aspects de l’empathie, la revue des écrits présentée dans le premier chapitre a permis de relever certaines limites des études citées et de suggérer quelques pistes de recherches futures. Ainsi, on note que la méditation en pleine conscience et la méditation de compassion sont souvent présentées conjointement et ce, à des participants n’ayant aucune expérience préalable de méditation. Cela fait en sorte qu’il est difficile de déterminer avec certitude si les bienfaits rapportés par les participants sont attribuables à la méditation de compassion, ou s’ils sont simplement dûs au fait que les participants ont entamé une pratique de méditation. Cela soulève donc la question suivante : quel est l’impact spécifique de la méditation de compassion sur l’empathie des psychothérapeutes, au delà des bienfaits qu’ils retirent déjà de la méditation en pleine conscience? C’est à cette question que tente de répondre l’étude conduite dans le cadre de la présente thèse et qui constitue l’objet du deuxième article. Dans le cadre de cette étude, un entraînement à la méditation de compassion a été offert à trois psychothérapeutes d’expérience ayant déjà une pratique régulière de la méditation en pleine conscience. L’entraînement proposé consistait en une pratique guidée de la méditation de compassion, offerte sur un enregistrement audio-numérique, à raison de vingt minutes par jour, à tous les deux jours, pendant quatre semaines. Des entrevues semi-structurées ont eu lieu avant l’entraînement, puis au terme des quatre semaines d’entraînement, de même que lors d’un suivi effectué quatre semaines plus tard. Une analyse compréhensive du récit phénoménologique des participants a mis en lumière des changements touchant quatre aspects principaux de l’expérience empathique : 1) la relation à soi; 2) l’expérience empathique elle-même; 3) l’expérience d’une relation thérapeutique; et 4) l’intégration du changement. À travers ces quatre aspects, des changements touchant diverses dimensions de l’expérience empathique sont abordés comme : la compassion pour soi, la pression de performance, la qualité de la présence à l’autre, l’acceptation de l’autre, la tolérance à la souffrance, et l’amour altruiste. Cette étude a donc permis de constater que même des psychothérapeutes d’expérience ayant déjà une pratique régulière de méditation en pleine conscience peuvent retirer des bienfaits de la méditation de compassion, tant au niveau de leur expérience empathique qu’au niveau de la prévention de la fatigue empathique et de l’épuisement professionnel. Cette thèse apporte donc une contribution originale à la compréhension de l’impact spécifique de la méditation de compassion sur l’empathie des psychothérapeutes en permettant de mieux saisir, à partir d’une perspective phénoménologique, l’influence de cette pratique de méditation sur divers aspects et dimensions de l’expérience empathique. En donnant la parole à des psychothérapeutes d’expérience ayant déjà une pratique de méditation en pleine conscience, l’étude met en lumière les bienfaits propres à la méditation de compassion au niveau de l’expérience empathique et au niveau de la prévention de la fatigue empathique. À ce titre, elle offre des pistes permettant d’améliorer tant la formation de base que la formation continue des psychothérapeutes en s’appuyant sur des données scientifiques probantes.

Adhésion à un programme d’exercices à domicile pour la lombalgie non-aiguë : une étude observationnelle.

Introduction : Les données probantes reconnaissent que les exercices constituent une modalité curative pour traiter la lombalgie non-aiguë. Or, les effets sont modestes, ce qui amène la communauté scientifique à se questionner, entre autre, sur le niveau d’adhésion des patients à leur programme d’exercices à domicile. Cette étude poursuit deux objectifs : (1) explorer l’association entre l’adhésion à un programme d’exercices à domicile et les variables de résultats (primaires : douleur, incapacité ; secondaires : les changements globaux, le sentiment d’efficacité personnelle, la détresse psychologique), (2) explorer l’association entre l’adhésion à ce programme et les principales variables biopsychosociales sur lesquelles le thérapeute peut agir, en utilisant un cadre théorique explicatif incluant : le modèle de peur-évitement, le modèle du sens commun et le concept de l’alliance de travail. Méthode : Une cohorte longitudinale de volontaires de 48 adultes ayant une lombalgie (> 4 semaines) a été recrutée. L’adhésion au programme d’exercices à domicile et les autres facteurs biopsychosociaux ont été mesurés par des questionnaires auto-administrés au début, après quatre semaines, à la fin des huit semaines de traitement et six mois plus tard. Des analyses univariées et multivariées ont été menées. Résultats : Pour le premier objectif, les modèles linéaires mixtes démontrent que l’adhésion est seulement associée aux variables de résultats secondaires. Pour le second objectif, 50 % de la variance de l’adhésion (ICC = 50,00, p < 0,001) a été expliquée par sept variables, les changements globaux ayant la plus forte association avec l’adhésion. Les changements globaux, à leur tour, ont été expliqués par cinq variables (ICC = 22,3, p = 0,028), les représentations ayant la plus forte association. Les représentations ont été expliquées par cinq variables pouvant être incluses dans le modèle peur-évitement (ICC = 49,2, p < 0,001). L’alliance de travail n’était pas associée à l’adhésion. Conclusion : Les variables de résultats secondaires devraient s’ajouter aux variables de résultats primaires dans les études portant sur l’adhésion aux exercices. Le modèle du sens commun a été utile pour expliquer les variables associées à l’adhésion. Le modèle de peur-évitement a été davantage utile pour expliquer les variables associées aux représentations qui sont au cœur du modèle du sens commun.

Étude des mécanismes de rétention du récepteur opioïde delta

Les médicaments de type opioïde représentent la classe de médicaments la plus utilisée pour les douleurs modérées à sévères. C’est pour cette raison que les opioïdes et leurs récepteurs sont très étudiés et qu’il y a beaucoup de publications sur ces récepteurs. En revanche, peu d’études ont cherché à identifier les partenaires d’interactions de ces récepteurs puis à comprendre les mécanismes d’adressage à la membrane. Même si le récepteur opioïde delta (DOPr) n’est pas encore ciblé en clinique, beaucoup d’équipes s’intéressent à son rôle et à l’effet d’agonistes DOPr dans le but de trouver une nouvelle avenue thérapeutique contre la douleur. Cependant, en condition normale, les agonistes DOPr ont un faible potentiel analgésique, expliqué par le faible niveau de DOPr à la surface cellulaire des neurones. C’est pourquoi il est important de comprendre son adressage à la membrane afin de combiner les traitements aux agonistes DOPr à une thérapie qui augmenterait l’expression de surface du récepteur. De plus, on sait qu’il existe un mécanisme de régulation de l’adressage de DOPr à la surface mais il reste peu compris. Nous avons donc analysé par spectrométrie de masse le complexe protéique résultant de l’immunoprécipitation de FlagDOPr, surexprimé dans des cellules HEK293, afin d’identifier de nouveaux partenaires d’interaction. Dans cette analyse, plusieurs protéines appartenant au complexe vésiculaire COPI ont été identifiées. Nous avons montré dans l’article que DOPr interagit avec COPI via les domaines intracellulaires 2 et 3 et que ces sites d’interaction sont responsables de la rétention de DOPr. De plus, mes travaux se sont penchés sur la régulation de DOPr à la surface cellulaire, telle que l’interaction DOPr avec les protéines cdk5 et pin1, deux protéines pouvant faire partie d’un mécanisme impliqué dans la régulation du transport de DOPr à la surface cellulaire. Comprendre l’export de DOPr est important pour le développement de nouvelles thérapies contre la douleur et plusieurs théories ont été abordées dans le cadre de mes travaux de maîtrise.