Negative regulation of the hepatic fibrogenic response by suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1)

Abstract: Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) is an indispensable regulator of IFN-γ signaling and has been implicated in the regulation of liver fibrosis. However, it is not known whether SOCS1 mediates its anti-fibrotic functions in the liver directly, or via modulating IFN-γ, which has been implicated in attenuating hepatic fibrosis. Additionally, it is possible that SOCS1 controls liver fibrosis by regulating hepatic stellate cells (HSC), a key player in fibrogenic response. While the activation pathways of HSCs have been well characterized, the regulatory mechanisms are not yet clear. The goals of this study were to dissociate IFN-γ-dependent and SOCS1-mediated regulation of hepatic fibrogenic response, and to elucidate the regulatory functions of SOCS1 in H SC activation. Liver fibrosis was induced in Socs1[superscript -/-]Ifng[superscript -/-] mice with dimethylnitrosamine or carbon tetrachloride. Ifng[superscript -/-] and C57BL/6 mice served as controls. Following fibrogenic treatments, Socs1[superscript -/-]Ifng[superscript -/-] mice showed elevated serum ALT levels and increased liver fibrosis com-pared to mice Ifng[superscript -/-]. The latter group showed higher alanine aminotransferase (ALT) levels and fibrosis than C57BL/6 controls. The livers of Socs1-deficient mice showed bridging fibrosis, which was associated with increased accumulation of myofibroblasts and abundant collagen deposition. Socs1-deficient livers showed increased expression of genes coding for smooth muscle actin, collagen, and enzymes involved in remodeling the extracellular matrix, namely matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases. Primary HSCs from Socs1-deficient mice showed increased proliferation in response to growth factors such as HGF, EGF and PDGF, and the fibrotic livers of Socs1-deficient mice showed increased expression of the Pdgfb gene. Taken together, these data indicate that SOCS1 controls liver fibrosis independently of IFN-γ and that part of this regulation may occur via regulating HSC proliferation and limiting growth factor availability.

Le poids de l'histoire : rôle des facteurs économiques, politiques et institutionnels dans l'accumulation de dette publique

Ce mémoire s’intéresse à l’endettement des gouvernements et aux facteurs historiques qui en sont les causes. L’analyse utilise des données historiques des cinquante États américains afin d’explorer l’influence de différents facteurs d’ordre économique, politique et institutionnel sur l’accumulation de la dette publique. Alors que la littérature met de l’avant l’impact des facteurs économiques, politiques et institutionnels dans la détermination de l’endettement public, la contrainte budgétaire du gouvernement fait ressortir la relation entre le stock de dette publique courant et les déficits passés. Cette relation est au cœur de la question de recherche abordée par le mémoire : quel est le rôle des facteurs économiques, politiques et institutionnels historiques dans l’accumulation de dette publique? Comment estimer leur poids respectif? Afin de répondre à ces questions, l’analyse empirique intègre des variables explicatives économiques, politiques et institutionnelles ayant une composante historique. De plus, elle accorde une attention particulière aux facteurs institutionnels en utilisant différentes sources de données et des caractérisations plus ou moins détaillées pour modéliser les règles budgétaires et les limites d’endettement. Par ailleurs, la méthodologie empirique tient compte de la question de l’endogénéité potentielle des institutions fiscales. Les résultats de l’analyse économétrique confirment l’importance des facteurs économiques. Dans le cas des variables politiques, ils infirment la théorie selon laquelle les gouvernements divisés s’endettent davantage, mais confirment que l’appartenance politique des gouverneurs a un effet certain sur le poids de la dette publique. Ils indiquent également que l’indice historique d’alternance des partis politiques est important, l’alternance plus fréquente étant associée à une légère diminution de l’endettement. L’instabilité politique n’alimenterait donc pas nécessairement l’endettement public, ce qui suggère qu’il est possible qu’une plus forte compétition électorale puisse avoir un effet positif sur la rigueur budgétaire dans un système à deux partis politiques. De façon générale, les effets estimés des variables institutionnelles impliquent qu’elles ne sont que peu efficaces à limiter l’endettement des États.

Effet des pesticides MCPA et imidaclopride sur la régulation des voies de signalisation du récepteur à la dioxine (AhR) et au récepteur aux androgènes (AR)

Avec l’ère industrielle sont venus les polluants environnementaux. Ils sont de plus en plus pointés du doigt pour une variété d’effets indésirables en particulier pour leur potentiel à affecter la santé humaine. Les pesticides font partie de ces polluants et leurs usages ne font que croître depuis une vingtaine d’années. Ces produits qui servent à améliorer la production agricole en éliminant les pestes qui ravagent les récoltes sont souvent peu étudiés à long terme avant d’être homologués. L’effet perturbateur au niveau cellulaire et les effets à long terme de ces pesticides sont peu connus. Pour ce projet de maîtrise, nous avons observé l’effet de deux pesticides, l’imidaclopride et l’acide 2-methyl-4-chlorophenoxyacetic (MCPA), sur les voies de signalisation du récepteur à la dioxine (AhR) et du récepteur aux androgènes (AR). L’imidaclopride est un insecticide de la famille des néonicotinoïdes, une classe de plus en plus utilisée. Ce pesticide est surtout connu pour être en lien avec le déclin des colonies d’abeilles depuis une décennie. Le MCPA est un des herbicides les plus utilisés au Québec, il est persistant et souvent retrouvé dans les eaux de la province. Nous avons traité des cellules du cancer du sein et des cellules du cancer de la prostate avec ces pesticides et nous avons vérifié si leur présence perturbait les deux voies de signalisation cellulaire à l’étude. Le récepteur AhR est un facteur de transcription activé par un ligand. Le TCDD, une dioxine, est le meilleur ligand exogène connu à ce jour de ce récepteur. Par contre, ses ligands naturels, des dérivés du tryptophane ou des facteurs de virulence de bactéries, l’activent de façon beaucoup moins forte. Lors de l’activation de la voie AhR, les gènes CYP1A1 et CYP1B1 sont transcrits et codent pour des enzymes du cytochrome P450 qui transforment les ligands en produits plus facilement éliminables. Dans un contexte où de l’œstradiol (E2) est présent dans les cellules, il y a une interaction croisée entre le récepteur à l’œstrogène (ER) et le récepteur AhR, qui fait en sorte que l’expression de CYP1A1 est réprimée. Cela se traduit en un ratio d’enzyme CYP1A1 à CYP1B1 différent qui pourrait augmenter la possibilité d’une accumulation de métabolites génotoxiques. En effet, CYP1B1 hydroxyle le ligand d’AhR mais aussi l’œstradiol en 4-hydroxyœstradiol (4-OHE), dont l’accumulation peut amener des mutations dans l’ADN alors que l’enzyme CYP1A1 l’hydroxyle en 2-hydroxyœstradiol (2-OHE), qui n’as aucun effet néfaste répertorié sur la cellule. Dans les cellules du cancer du sein, le MCPA appliqué en champs induisait fortement l’expression de CYP1B1 comparable à l’échantillon traité au témoin positif (TCDD), alors que CYP1A1 l’était que très légèrement par rapport au témoin non-traité. Au niveau protéique, CYP1A1 n’était qu’exprimée dans le témoin positif (TCDD) et ce, en quantité moindre lorsqu’il y avait présence d’œstradiol. CYP1B1 était fortement exprimée dans l’échantillon de TCDD, ce qui était attendu, mais aussi dans tous les échantillons traités au MCPA de NuFarm. Ces effets ne sont pas notés avec l’ingrédient actif du MCPA. La présence d’un ou plusieurs autres produits ajoutés dans le MCPA de la compagnie NuFarm en combinaison avec l’ingrédient actif pourrait activer la voie de signalisation d’AhR et causer ce débalancement dans l’expression des gènes CYP1A1 et CYP1B1. Nos résultats indiquent que plusieurs concentrations de l’ingrédient actif de l’imidaclopride ne perturbe pas les voies cellulaires d’AhR ni AR, alors que, le MCPA perturbe ces deux voies cellulaires. Par contre, c’est seulement celui produit par la compagnie NuFarm qui est utilisé en champs. Cette formulation appliquée en terrain agricole inclut l’ingrédient actif ainsi que les antigels, les surfactants et les adjuvants qui permettent au produit d’être plus efficace. L’ingrédient actif du MCPA seul n’affectait pas les deux voies. Le récepteur aux androgènes (AR) est aussi un facteur de transcription qui se lie à l’ADN afin de réguler l’expression des gènes et il est particulièrement important pour le développement et le maintien du phénotype masculin. Depuis une vingtaine d’années, des problèmes de baisse de libido et de fertilité s’accentuent dans notre société et semblent être reliés à la baisse de testostérone des hommes (Travison et al. 2007). Cette molécule est d’ailleurs un des deux ligands du récepteur AR, le deuxième étant la 5-dihydrotestostérone (DHT). Le facteur environnemental plutôt que le mode de vie semble être un facteur déterminant dans l’étude qui portait sur ce déclin. Les pesticides ont déjà été soupçonnés pour avoir un potentiel anti-androgénique, mais aucune étude ne fait un lien de causalité direct. Dans le projet de maitrise présenté dans ce document, l’expression des gènes marqueurs PSA (antigène spécifique de la prostate) et PCA3 (antigène du cancer de la prostate) a été quantifiée pour savoir si les pesticides ont un effet perturbateur sur la voie du récepteur AR. Dans les cellules du cancer de la prostate, l’expression de PSA et PCA3 était semblable au non-traité dans l’échantillon traité au MCPA (NuFarm), et ce, même après l’ajout de DHT, qui active l’expression de ces deux gènes. Cette fois-ci, l’ingrédient actif seul faisait en sorte que les deux gènes marqueurs étaient moins exprimés lors de l’ajout de la DHT, par rapport au témoin. Il semblerait que l’ingrédient actif est à la base de ce changement d’expression de nos gènes marqueurs. Donc, le MCPA pourrait avoir un effet anti-androgénique dans les cellules du cancer de la prostate. Donc, le MCPA est un pesticide qui affecte les voies de signalisation cellulaires AhR et AR. Il est particulier de noter que le pesticide appliqué en champ perturbe nettement plus les voies cellulaires. Il sera important de continuer à étudier les effets des pesticides sur l’homme au niveau cellulaire et de comprendre comment ils pourraient contribuer au développement du cancer.

Le développement du schème de règle et l'utilisation du jeu, en tant que situation d'observation et que contexte d'intervention corrective auprès des élèves du premier cycle du primaire présentant des troubles de la conduite en regard du respect d'un règlement scolaire

À l'origine de ce projet de recherche se trouve le constat, effectué tant par le directeur que par les enseignantes et les enseignants de l'école Le Jardin-des-Lacs, des limites d'efficacité d'un système de type behavioral "opérant" dans la gestion des comportements sociaux des enfants hors de la salle de classe. Face aux confins d'efficacité de ce système, au début de l'année scolaire 1994-95, la Direction de l'école ainsi que le personnel enseignant du milieu nous demandaient d'élaborer un programme d'intervention "sur le fait". Ce programme est destiné à faciliter l'apprentissage et le maintien de comportements respectueux du système de règles en vigueur lorsque les élèves utilisent les aires de circulation et de détente de l'école. Donc, lorsqu'ils sont hors de la salle de classe. Les interventions se situent en contexte ludique, afin de faciliter la prise de conscience de l'intérêt et des avantages qu'il y a à respecter le règlement en vigueur. Par ailleurs, le contexte ludique fournit à l'intervenante une situation privilégiée d'observation des mécanismes sous-tendant chez l'enfant la motivation au respect de règles sociales qui lui sont externes ou, au contraire, à la formulation, la négociation ou l'application de règles lorsqu'il est en situation d'interaction avec des pairs. Pour des raisons d'efficacité, nous avons centré notre intervention sur le développement de conduites adéquates en regard du respect d'un règlement scolaire particulier : le règlement du silence dans les aires de circulation dans la mesure où les infractions à ce dernier forme la source principale d'accumulation de points de démérite chez les élèves de premier cycle à l'école Le-Jardin-des-Lacs.

Analyse des données de la mission Gravity Recovery And Climate Experiment (GRACE) sur des bassins versants choisis au Canada pour la caractérisation des eaux souterraines.

Résumé : Les eaux souterraines ont un impact majeur sur la vie terrestre, les besoins domestiques et le climat. Elles sont aussi un maillon essentiel du cycle hydrologique. Au Canada par exemple, plus de 30 % de la population est tributaire des eaux souterraines pour leur alimentation en eau potable. Ces ressources subissent de nombreuses pressions sous l’influence de certains facteurs comme la salinisation, la contamination et l’épuisement. La variabilité du climat et la demande croissante sur ces ressources imposent l'amélioration de nos connaissances sur les eaux souterraines. L’objectif principal du projet de recherche est d’exploiter les données d’anomalies (TWS) de la mission Gravity Recovery And Climate Experiment (GRACE) pour localiser, quantifier et analyser les variations des eaux souterraines à travers les bassins versants du Bas-Mackenzie, du Saint-Laurent, du Nord-Québec et du Labrador. Il s’agit aussi d’analyser l’influence des cycles d’accumulation et de fonte de neige sur les variations du niveau des eaux souterraines. Pour estimer les variations des eaux souterraines, la connaissance des autres paramètres du bilan hydrologique est nécessaire. Ces paramètres sont estimés à l’aide des sorties du modèles de surface CLM du Système Global d’Assimilation des Données de la Terre (GLDAS). Les données GRACE qui ont été utilisées sont celles acquises durant la période allant de mars 2002 à août 2012. Les résultats ont été évalués à partir d’enregistrements de niveaux piézométriques provenant de 1841 puits localisés dans les aquifères libres du bassin des réseaux de suivi des eaux souterraines au Canada. Les valeurs de rendements spécifiques des différents types d’aquifères de chaque puits et celles des variations mensuelles du niveau d’eau dans ces puits ont été utilisées pour estimer les variations des anomalies des eaux souterraines in-situ. L’étude de corrélation entre les variations des anomalies des eaux souterraines estimées à partir de la combinaison GRACE-GLDAS et celles issues de données in-situ révèle des concordances significatives avec des valeurs de

Amélioration de la représentation des processus stochastiques pour l'optimisation appliquée à la gestion des systèmes hydriques

Dans un contexte de pression toujours plus grande sur les ressources naturelles, une gestion rationnelle des ressources hydriques s'impose. La principale difficulté de leur gestion provient du caractère aléatoire des apports en eau dans le système. Le sujet de cette recherche consiste à développer des méthodes d'optimisation stochastique capable de bien représenter les processus aléatoires. Le cas de Kemano, située en Colombie-Britannique (Canada), illustre les travaux de recherche. L'importante accumulation de neige sur les bassins versants engendre une hydrologie complexe, rendant la gestion du système délicate. La programmation dynamique stochastique est la méthode la plus utilisée pour déterminer la politique de gestion des réservoirs. Mais, son étude fait ressortir que cette méthode ne peut gérer que des modèles simplifiés des processus stochastiques, ne rendant pas compte des complexes corrélations spatio-temporelles des apports hydriques. Ainsi, la politique obtenue peut être de mauvaise qualité. Cette méthode est comparée avec la recherche directe de politique qui n'utilise pas de modèles pour représenter les processus stochastiques, mais évalue la politique sur des scénarios d'apports. Ainsi la recherche directe de politique se révèle globalement plus performante en prenant bien en considération la complexité des apports, mais est limitée par la forme prédéterminée de la politique. De plus, l'optimisation des paramètres en utilisant un algorithme évolutionnaire s'avère lente. La conception d'un algorithme de descente par gradient, combinée à une architecture "acteur-critique" appropriée, permet de réduire notablement le temps d'optimisation. Combinée à une fonction plus complexe employée pour la paramétrisation de la politique de gestion, la méthode permet d'obtenir une politique de qualité significativement supérieure à celle obtenue avec la programmation dynamique stochastique. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse ouvrent la voie à une application opérationnelle de la méthode de recherche directe de politique. L'évaluation en simulation devrait être appréciée des opérateurs en permettant une bonne représentation du système et des apports.