Élucidation et identification des différents interacteurs impliqués dans le mécanisme de régulation du LDLR par la protéine PCSK9

Résumé : Les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de mortalité mondiale, soit le tiers des décès annuels selon l’Organisation mondiale de la Santé. L’hypercholestérolémie, caractérisée par une élévation des niveaux plasmatiques de lipoprotéines de faible densité (LDL), est l’un des facteurs de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du cholestérol sanguin par la régulation des niveaux protéiques du récepteur LDL (LDLR). PCSK9 est capable de se lier au LDLR et favorise l’internalisation et la dégradation du récepteur dans les lysosomes. L’inhibition de PCSK9 s’avère une cible thérapeutique validée pour le traitement de l’hypercholestérolémie et la prévention des maladies cardiovasculaires. Par contre, plusieurs mécanismes responsables de la régulation et la dégradation du complexe PCSK9-LDLR n’ont pas encore été complètement caractérisés comme la régulation par la protéine annexin A2 (AnxA2), un inhibiteur endogène de PCSK9. De plus, plusieurs évidences suggèrent la présence d’une ou plusieurs protéines, encore inconnues, impliquées dans le mécanisme d’action de PCSK9. Celles-ci pourraient réguler l’internalisation et le transport du complexe PCSK9-LDLR vers les lysosomes. Les objectifs de cette thèse sont de mieux définir le rôle et l’impact de l’AnxA2 sur la protéine PCSK9 en plus d’identifier de nouveaux partenaires d’interactions de PCSK9 pour mieux caractériser son mécanisme d’action sur la régulation des niveaux de LDLR. Nous avons démontré que l’inhibition de PCSK9 par l’AnxA2 extracellulaire s’effectue via sa liaison aux domaines M1+M2 de la région C-terminale de PCSK9 et nous avons mis en évidence les premières preuves d’un contrôle intracellulaire de l’AnxA2 sur la traduction de l’ARNm de PCSK9. Nos résultats révèlent une liaison de l’AnxA2 à l’ARN messager de PCSK9 qui cause une répression traductionnelle. Nous avons également identifié la protéine glypican-3 (GPC3) comme un nouveau partenaire d’interaction extracellulaire avec le PCSK9 et intracellulaire avec le complexe PCSK9-LDLR dans le réticulum endoplasmique des cellules HepG2 et Huh7. Nos études démontrent que GPC3 réduit l’activité extracellulaire de PCSK9 en agissant comme un compétiteur du LDLR pour la liaison avec PCSK9. Une meilleure compréhension des mécanismes de régulation et de dégradation du complexe PCKS9-LDLR permettra de mieux évaluer l’impact et l’efficacité des inhibiteurs de la protéine PCSK9.

Factors influencing success in introductory programming courses.

This study looked at the reasons why Vanier College students in computer programming are encountering difficulties in their learning process, Factors such as prior academic background, prior computer experience, mother tongue, and learning styles were examined to see how they play a role in students' success in programming courses. The initial research hypotheses were the following : Computer science students using understanding and integrating succeed better than students using following coding, or problem solving. Students using problem solving succeed better than those who use participating and enculturation. Students who use coding perform better than those who prefer participating ans enculturation. In addition, this study hoped to examine whether there is a gender difference in how students learn programming.||Résumé :||La présente étude a examiné les raisons pour lesquelles les étudiants en informatique du Collège Vanier rencontrent des difficultés dans leurs études en programmation. Les facteurs tel que le niveau des études précédentes, l'expérience en informatique, la langue maternelle e les méthodes d'apprentissage ont été considérés pour voir quel rôle ces facteurs jouent pour promouvoir la réussite dans les cours de programmation.Les hypothèses initiales de recherche ont été formulées comme suit : 1. Les étudiants en informatique utilisant la compréhension et l'intégration réussissent mieux que ceux utilisant «suivre», le codage ou la résolution des problèmes. 2, Les étudiants utilisant la résolution des problèmes réussissent mieux que ceux qui utilisent la participation dans la culture informatique. 3, Les étudiants utilisant le codage réussissent mieux que ceux qui utilisent la participation dans la culture informatique.