(E)-2-[2-(2-Aminofenil)vinil]-1-metilquinolin-4(1H)-ona como precursor de novos compostos heterociclicos

Esta dissertação reporta a síntese de novos derivados de 4-quinolonas com potencial atividade biológica e está dividida em 3 capítulos. No primeiro capítulo é feita uma breve introdução aos compostos do tipo 4quinolona, azepina e indol, focando a nomenclatura, atividade biológica e métodos de síntese mais comuns deste tipo de compostos, e é apresentada a nomenclatura dos compostos sintetizados ao longo deste trabalho. No segundo capítulo são descritas as metodologias desenvolvidas para obtenção dos compostos pretendidos. Foram sintetizados novos derivados de 4-quinolonas via reações de N-metilação seguida de ciclização in situ da (E)-N(2-acetilfenil)-3-(2-nitrofenil)acrilamida, via reações de redução da 1-metil-2-[2(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e reações de halogenação da 1-metil-2-[2(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e da 2-[2-(2-aminofenil)vinil]-1metilquinolin-4(1H)-ona. Posteriormente, fizeram-se estudos de reatividade da 1-metil-2-[2-(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e da 2-[2-(2-aminofenil)vinil]-3bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona. Na reação de redução in situ seguida de ciclização intramolecular da 1-metil-2-[2-(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona obteve-se a 2-(1H-indol-2-il)-1-metilquinolin-4(1H)-ona. Partindo da 2-[2-(2aminofenil)vinil]-3-bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona via reações de BuchwaldHartwig obteve-se a 11-metil-5H-benzo[6,7]azepino[3,2-b]quinolin-6(11H)-ona. Novas N-[2-(2-(3-bromo-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-2il)vinil)fenil]alquilamidas foram obtidas via reações de acilação da 2-[2-(2aminofenil)vinil]-3-bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona em piridina seca usando diferentes cloretos de acilo. Numa tentativa de ciclização intramolecular da N[2-(2-(3-bromo-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-2-il)vinil)fenil]-hexanamida via reação de Ullmann intramolecular foi obtida a 2-(1-hexanoil-1H-indol-2-il)-1metilquinolin-4(1H)-ona. Após a descrição detalhada das metodologias de síntese são apresentadas as principais conclusões deste trabalho e perspectivas futuras. Por último, no terceiro capítulo, são apresentados os procedimentos experimentais usados para obtenção dos compostos sintetizados e os dados relativos à sua caracterização estrutural, que foi sendo discutida ao longo do segundo capítulo. Os compostos sintetizados foram caracterizados por espetroscopia de ressonância magnética nuclear monodimensional (1H e 13C) e bidimensional (HSQC, HMBC) e por espetrometria de massa e sempre que possível por espetrometria de massa de alta resolução.

Síntese e transformação de 4-quinolonas e quinolinas

Compostos do tipo quinolin-4(1H)-ona e quinolina estão presentes em diversas moléculas biologicamente ativas, desde alcalóides naturais a fármacos sintéticos disponíveis comercialmente, sendo que, as quinolin-4(1H)-onas destacam-se essencialmente pela sua atividade antibiótica de largo espectro. Este tipo de compostos têm sido alvo de intensa pesquisa na procura de novas moléculas com potencial aplicação na indústria farmacêutica. Nesta dissertação estabeleceram-se novos métodos de síntese de quinolin-4(1H)- onas e quinolinas e estudou-se a sua reatividade em algumas transformações químicas. No primeiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de (E)-2- estirilquinolin-4(1H)-onas e acridin-9(10H)-onas. Seguidamente, descreve-se a síntese de novas (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas a partir da ciclização de (E)- N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas, que são obtidas através da reação da 2’- aminoacetofenona com derivados do ácido cinâmico. Neste capítulo estão também descritas as transformações das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas em acridin-9(10H)-onas através de reações de Diels-Alder com a Nmetilmaleimida. No entanto, antes de se proceder ao estudo da reação de Diels-Alder foi necessário efetuar a proteção do grupo amina da 4-quinolona para evitar reações secundárias na reação de cicloadição. O estudo da proteção direta do grupo amina das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas conduziu à sintese de derivados da 2-estiril-4-metoxiquinolina como produtos secundários. A falta de regiosseletividade na reação de proteção levou a uma alteração da estratégia e as (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas foram sintetizadas a partir da reação de metilação das (E)-N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas seguida de ciclização in situ. As reações foram efetuadas também sob irradiação com micro-ondas e verificou-se que a principal vantagem desta tecnologia está relacionada com a diminuição drástica do tempo de reação. O segundo capítulo centra-se no estudo de reações catalisadas por paládio. Apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência, propriedades biológicas e métodos de síntese de (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas e furo[3,2- c]quinolinas. Seguidamente, descreve-se a síntese da 3-iodoquinolin-4(1H)- ona a partir da reação da 2’-aminoacetofenona com o formato de metilo, seguida de iodação na posição 3. A 3-iodoquinolin-4(1H)-ona será usada como precursor de novas (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas através de reações de Heck com derivados do estireno. Verificou-se, no entanto, que a reação conduzia a baixos rendimentos e a estratégia utilizada para contornar esta situação foi a proteção do grupo amina da quinolona de partida, levando assim à sintese de novas (E)-3-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas em bons resultados. Em alguns casos, as reações de Heck deram origem a derivados do produto secundário ramificado, verificando-se que a reação procede por duas vias mecanísticas. Este estudo foi também efetuado sob irradiação com microondas, no entanto, verificou-se que neste caso esta tecnologia conduz a uma diminuição do tempo, mas também a uma diminuição dos rendimentos. Estudou-se também a reatividade da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona com derivados de arilacetileno em reações de Sonogashira, tendo-se estabelecido novas rotas de síntese de 2-arilfuro[3,2-c]quinolinas e, em alguns casos, de 2-aril-3- (feniletinil)furo[3,2-c]quinolinas como produtos secundários. A 3-iodo-1- metilquinolin-4(1H)-ona foi também usada como reagente de partida em reações de Sonogashira com o fenilacetileno levando à formação de novas 2- fenil-5-metilfuro[3,2-c]quinolin-4(5H)-onas. No terceiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de pirrolo[3,2- c]quinolinas e descreve-se a síntese de novos derivados destes compostos usando a 4-cloro-3-iodoquinolina como sintão. Assim, fez-se reagir a 4-cloro-3- iodoquinolina, preparada a partir da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona, em reações de Sonogashira, levando ao estabelecimento de novas rotas de síntese de 3- (ariletinil)-4-cloroquinolinas. Seguidamente estudou-se a reatividade das 3- (ariletinil)-4-cloroquinolinas em reações de substituição nucleofílica com várias aminas, levando à formação das intermediárias aminoquinolinas que após ciclização conduzem à síntese das novas pirrolo[3,2-c]quinolinas. Em alguns casos estes compostos foram também sintetizados num só passo usando como precursor as 3-(ariletinil)-4-cloroquinolinas, embora em piores rendimentos. Neste capítulo é também testada a reatividade da 3-(ariletinil)-4- cloroquinolina e da 4-cloro-3-iodoquinolina com a azida de sódio, tendo-se obtido as 4-aminoquinolinas correspondentes. Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espectros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação espectroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efectuados, sempre que possível, espectros de massa (EM) e análises elementares ou espectros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados.