Characterization of a thymidylate synthase (TS)-inducible cell line: a model system for studying sensitivity to TS- and non-TS-targeted chemotherapies

Thymidylate synthase (TS) is responsible for the de novo synthesis of thymidylate, which is required for DNA synthesis and repair and which is an important target for fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil (5-FU), and antifolates such as Tomudex (TDX), ZD9331, and multitargeted antifolate (MTA). To study the importance of TS expression in determining resistance to these agents, we have developed an MDA435 breast cancer-derived cell line with tetracycline-regulated expression of TS termed MTS-5. We have demonstrated that inducible expression of TS increased the IC(50) dose of the TS-targeted therapeutic agents 5-FU, TDX, and ZD9331 by 2-, 9- and 24-fold respectively. An IC(50) dose for MTA was unobtainable when TS was overexpressed in these cells, which indicated that MTA toxicity is highly sensitive to increased TS expression levels. The growth inhibitory effects of the chemotherapeutic agents CPT-11, cisplatin, oxaliplatin, and Taxol were unaffected by TS up-regulation. Cell cycle analyses revealed that IC(50) doses of 5-FU, TDX and MTA caused an S-phase arrest in cells that did not overexpress TS, and this arrest was overcome when TS was up-regulated. Furthermore, the S-phase arrest was accompanied by 2- to 4-fold increased expression of the cell cycle regulatory genes cyclin E, cyclin A, and cyclin dependent kinase 2 (cdk2). These results indicate that acute increases in TS expression levels play a key role in determining cellular sensitivity to TS-directed chemotherapeutic drugs by modulating the degree of S-phase arrest caused by these agents. Moreover, CPT-11, cisplatin, oxaliplatin, and Taxol remain highly cytotoxic in cells that overexpress TS.

Room-temperature single phase multiferroic magnetoelectrics: Pb(Fe,M)x(Zr,Ti)(1−x)O3 [M=Ta, Nb]

We describe extensive studies on a family of perovskite oxides that are ferroelectric and ferromagnetic at ambient temperatures. The data include x-ray diffraction, Raman spectroscopy, measurements of ferroelectric and magnetic hysteresis, dielectric constants, Curie temperatures, electron microscopy
(both scanning electron microscope and transmission electron microscopy (TEM)) studies, and both longitudinal and transverse magnetoelectric constants a33 and a31. The study extends earlier work to lower Fe, Ta, and Nb concentrations at the B-site (from 15%–20% down to 5%). The magnetoelectric
constants increase supralinearly with Fe concentrations, supporting the earlier conclusions of a key role for Fe spin clustering. The room-temperature orthorhombic C2v point group symmetry inferred from earlier x-ray diffraction studies is confirmed via TEM, and the primitive unit cell size is found to be the basic perovskite Z¼1 structure of BaTiO3, also the sequence of phase transitions with increasing temperature from rhombohedral to orthorhombic to tetragonal to cubic mimics barium titanate.

L'accord sujet-verbe en français contemporain: une étude de variation sociolinguistique

Cette communication a pour objectif de présenter et d’analyser les résultats d’une enquête portant sur l’accord sujet-verbe en français contemporain. Dans le domaine de l’accord sujet-verbe, bien que dans la plupart des cas le locuteur n’ait pas le choix de l’accord – c’est–à-dire qu’il n’y a qu’un accord possible – il existe néanmoins des contextes dans lesquels on peut trouver une variation entre l’accord singulier et le pluriel (cf. Corbett 2006 ; Grevisse 1993 ; Riegel et al 1994). Cette variation est souvent liée à une discordance entre le nombre syntaxique et le nombre sémantique. C’est le cas de certaines expressions de quantité, comme dans les exemples suivants : Singulier : « On a affaire à une minorité qui fait la loi à l’université » (Ouest France, 23-24 mai 2009, p.13) Pluriel : « Un petit millier de producteurs allemands, français et belges se sont déplacés, hier, à Bruxelles […] » (Ouest France, 26 mai 2009, p.3) Cette variation nous offre plusieurs pistes de recherche : dans une perspective linguistique, elle peut nous aider à mieux comprendre comment interagissent les différents facteurs linguistiques qui ont une influence sur l’accord, et dans une perspective sociolinguistique, elle représente un nouveau domaine à explorer pour l’étude sociolinguistique de la variation grammaticale en français, ce qui reste jusqu’à présent relativement peu étudiée. Nous traitons dans cette communication de la perspective sociolinguistique, c'est-à-dire les facteurs externes tels que l’âge, le sexe, et le niveau d’éducation du locuteur qui jouent un rôle dans l’accord sujet-verbe avec les expressions de quantité. Nous considérons en particulier la variation sexolectale : dans un premier temps, nous examinons les résultats de quelques études précédentes de la variation morphosyntaxique en français contemporain par rapport à l’influence du sexe du locuteur. Nous en concluons que les Principes élaborés par Labov (1990) pour décrire la variation sexolectale en anglais semblent être moins valables pour le cas du français de la France ; ou bien, qu’ils ne s’appliquent pas de façon simpliste. Dans un deuxième temps, nous présentons les résultats de nôtre étude, et nous voyons que pour nôtre projet aussi, les résultats pour la variation sexolectale ne s’expliquent pas facilement dans le cadre des Principes de Labov (1990).

Dose-response relationship in phase 1 clinical trials: a European Drug Development Network (EDDN) Collaboration Study

Introduction: Because a dose–response relationship is characteristic of conventional chemotherapy, this concept is widely used for the development of novel cytotoxic (CTX) drugs. However, the need to reach the MTD to obtain optimal benefit with molecularly targeted agents (MTA) is controversial. In this study, we evaluated the relationship between dose and efficacy in a large cohort of phase I patients with solid tumors.

Experimental Design: We collected data on 1,182 consecutive patients treated in phase I trials in 14 European institutions in 2005–2007. Inclusion criteria were: (i) patients treated within completed single-agent studies in which a maximum-administered dose was defined and (ii) RECIST/survival data available.

Results: Seventy-two percent of patients were included in trials with MTA (N = 854) and 28% in trials with CTX (N = 328). The objective response (OR) rate was 3% and disease control at 6 months was 11%. OR for CTX was associated with higher doses (median 92% of MTD); this was not the case for MTA, where patients achieving OR received a median of 50% of MTD. For trials with MTA, patients treated at intermediate doses (40%–80%) had better survival compared with those receiving low or high doses (P = 0.038). On the contrary, there was a direct association between higher dose and better OS for CTX agents (P = 0.003).

Conclusion: Although these results support the development of novel CTX based on MTD, we found no direct relationship between higher doses and response with MTA in unselected patients. However, the longest OS was seen in patients treated with MTA at intermediate doses (40%–80% of MTD)

Renouveau religieux et politique au Mozambique: entre permanence, rupture et historicité

La recherche sur le religieux en Afrique s’est beaucoup intéressée, ces vingt dernières années, au phénomène du « renouveau religieux », et elle s’est plutôt penchée sur la question des ruptures et des innovations qui en résultent. Le présent article interroge la réalité ce renouveau et explore, sur la base d’une étude de cas, la question des continuités et des ruptures dans les changements survenus  [1]. Tout d’abord, il s’intéresse à la nature du renouveau religieux au Mozambique ; il examine ensuite les continuités historiques et dénominationnelles existantes au sein du renouveau pour discuter, dans une troisième section, l’impact des transformations religieuses sur la relation entre religion et politique. La conclusion tente, elle, de faire la part entre ruptures et permanences, et d’appréhender la question du renouveau au-delà de cette dichotomie.