Neue und selektive GSTP1-Inhibitoren mit 1,2,4-Trioxanstruktur als Grundlage für die Entwicklung einer effektiven Tumortherapie

Im Rahmen dieser Arbeit wurden selektive Inhibitoren der Glutathion-Transferase P1 (GSTP1) mit 1,2,4-Trioxanstruktur als potentielle Wirkstoffe gegen multiresistente Tumore synthetisiert. Die Darstellung dieser Substanzen erfolgte über Typ-II-Photooxygenierung allylischer Alkohole mit anschließender Säure-katalysierter Peroxyacetalisierung unter Verwendung von 4-Nitrobenzaldehyd. Über diesen Syntheseweg konnten unterschiedlich substituierte 1,2,4-Trioxane dargestellt werden. Die höchste biologische Aktivität zeigten Verbindungen mit aromatischen Estersubstituenten am 1,2,4-Trioxanring. Es wurde eine Leitstruktur entwickelt, die einen α,β-ungesättigten aromatischen Estersubstituenten in Position 6 des 1,2,4-Trioxangerüsts und in Position 3 einen 4-Nitrophenylsubstituenten aufweist. Die Verbindungen dieser Substanzklasse zeigen Inhibition der GSTP1 im niedrig mikromolaren Bereich. Durch Aktivitätsstudien an den GST-Klassen A und M konnte gezeigt werden, dass die Verbindungen selektiv GSTP1 inhibieren. Nachdem mittels quantitativer PCR 12 Krebszelllinien, die hohe GSTP1-Expressionsniveaus zeigen, identifiziert worden waren, wurde die Aktivität der 1,2,4-Trioxane gegenüber GST, die in Krebszelllysaten vorkommt, nachgewiesen. Die GST in der Brustkrebsepithelzelllinie HBL100 und der Lungenkarzinomzelllinie SK-MES-1 wird durch 1,2,4-Trioxane noch effektiver inhibiert als aufgereinigte GSTP1 (IC50 im nanomolaren Bereich).

Die sprachliche Realisierung des Auftragscharakters in EU-Richtlinien: Modalität und Sprechakte.

Die Europäische Union ist ein Zusammenschluss souveräner Staaten. Aus dieser politischen und rechtlichen Konzeption resultiert ein Spannungsfeld, welches versucht, den Gedanken der unionsweiten Harmonisierung sowie die unionsrechtlichen Zielvorstellungen mit der nationalen Souveränität aller Mitgliedstaaten in Einklang zu bringen. Dieses Prinzip findet sich in den unterschiedlichen Rechtsakten der Europäischen Union, insbesondere den Richtlinien, wieder. Um dieses Prinzip zu erkennen, spielen die authentischen Sprachfassungen der einzelnen Rechtsakte eine entscheidende Rolle. Seit dem 01. Juli 2013 besteht die Europäische Union aus 28 Mitgliedstaaten. Dies bedeutet eine umfassende sprachliche und kulturelle Vielfalt. Aktuell erkennt die Europäische Union 24 Amts- und Arbeitssprachen an. Hinzu kommt, dass gem. Art. 342 AEUV i.V.m. Art. 4 VO (EG) Nr.1/1958 alle EU-Rechtsakte in allen Amtssprachen abgefasst werden müssen. Es ist insbesondere für EU-Richtlinien aufgrund ihrer Umsetzungspflicht entscheidend, dass die Sprachfassungen identisch sind. Der Auftragscharakter der Richtlinie muss in allen Sprachfassungen so ausgedrückt werden, dass die Mitgliedstaaten als Adressaten der Richtlinie die von der Europäischen Union auferlegte Aufforderung bereits auf sprachlicher Ebene erkennen und in der außersprachlichen Wirklichkeit umsetzen können. Dabei sind ebenso sprachspezifische wie auch nationalrechtliche Konventionen zu berücksichtigen.