Entwicklung von neuen Radiomarkierungsverfahren und deren Anwendung zur Synthese von Radiotracern für die Positronen-Emissions-Tomographie

In den letzten 30 Jahren hat sich die Positronen Emissions Tomographie (PET) zu einem der wichtigsten Instrumente in der klinischen Diagnostik entwickelt. Neben den ständigen technischen Verbesserungen verdankt die PET ihren klinischen Stellenwert vor allem dem ihr inhärenten Potenzial, physiologische und biochemische Prozesse auf molekularer Ebene und in Echtzeit darzustellen. Aufgrund der wachsenden Zahl neuer und krankheitsspezifischer Radiotracer nimmt sie auch auf dem Gebiet der Wirkstoffentwicklung sowie beim Monitoring von pharmakologischen Interventionen eine immer wichtigere Rolle ein. Grundlegend hierfür ist einerseits das intelligente Design innovativer und selektiver molekularer Sonden mit der Fähigkeit zur Visualisierung molekularer Targets, die in physiologischen und pathophysiologischen Prozessen involviert sind und andererseits die Entwicklung der dafür notwendigen fortschrittlichen Markierungsstrategien. Letzteres ist zentraler Bestandteil der radiochemischen Grundlagenforschung und Hauptgegenstand dieser kumulativen Promotionsarbeit, in dessen Rahmen ein neues „minimalistisches“ Protokoll zur Radiofluorierung ausgearbeitet wurde. Die Entwicklung der sog. „minimalistische“ Methode ermöglicht eine vereinfachte und zeitsparende Herstellung von unterschiedlichsten 18F-markierten Verbindungen, da sie weder der azeotropen Trocknung noch des Zusatzes einer Base oder anderer Additive bedarf. Das neue Radiomarkierungsverfahren umfasst eine direkte Elution von 18F- mittels alkoholischer Lösung der Ammonium-, Diaryliodonium- oder Triarylsulfoniumsalz Vorläufern. Nach Entfernung des Alkohols wird das resultierende [18F]Fluoridsalz in einem geeigneten Lösungsmittel erhitzt. Die hohe Effizienz der auf der „minimalistischen“ Methode basierenden Synthese bietet somit auch einen schnellen Zugang zu 18F-markierten Fluorbenzaldehyden ([18F]FBAs) in großen Aktivitätsmengen, was einen entscheidenden Vorteil für die Entwicklung neuer Markierungsmethoden mit Hilfe dieses Radiomarkierungsbausteins darstellt. Darauf aufbauend wurde, ausgehend von [18F]FBA, auf der Basis der Seyferth-Gilbert Homologisierung, ein innovatives Verfahren zur Synthese von bisher unbekannten 18F-markierten Fluorarylacetylenen entwickelt. Hierdurch konnten über Cycloadditions- und Kreuzkupplungsreaktionen unterschiedliche radiomarkierte Modellverbindungen sowie PET-Tracer hergestellt und somit die Vielseitigkeit der neuen radiomarkierten Synthone aufgezeigt werden. Die durch die „minimalistische“ Methode gesteigerte Effizienz der Synthese von [18F]FBA ermöglicht es ebenfalls, den bereits in der Literatur bekannten Markierungsbaustein C-(4-[18F]Fluorphenyl)-N-phenylnitron [18F]FPPN in ausreichenden Mengen zu produzieren und für die zielgerichtete Synthese diverser radiofluorierter -Lactame über die Kinugasa-Reaktion einzusetzen. Mit dem Erhalt der radiofluorierten β-Lactam-Peptid und -Protein-Konjugate in hohen radiochemischen Ausbeuten unter sehr milden Bedingungen, konnte die Eignung der Kinugasa-Reaktion als neues und leistungsstarkes Radiofluorierungsverfahren eindrucksvoll demonstriert werden. 

Auswirkungen von Traumata auf Entstehung und Verlauf von somatoformen Beschwerden sowie die Wirksamkeit von psychodynamischer Psychotherapie bei dieser Patientengruppe

Zusammenhänge zwischen Trauma und Somatisierung wurden empirisch vielfach belegt. Zur Erklärung des Zusammenhangs bestehen verschiedene Theorien, u.a. die der unterbrochenen Handlung (Fischer, 2000, 2007), der unterbrochenen Informationsverarbeitung (Bering, 2011), der Dissoziation (Nijenhuis, 2004) und der Alexithymie (Krystal, 1979). Unklar ist, welche Art der Therapie traumatisierten, somatisierenden Patienten hilft, da die Psychosomatik als Outcome in der Traumatherapieforschung bislang häufig vernachlässigt wurde. In der vorliegenden Promotion wurde der Zusammenhang von Trauma und somatoformen Beschwerden sowie die Wirksamkeit psychodynamischer Psychotherapie bei dieser Patientengruppe untersucht. Hierzu wurde eine klinische, naturalistische Längsschnittstudie mit Prätest-Posttest-Design an einer Stichprobe ambulanter Psychotherapiepatienten durchgeführt. Die Ergebnisse (N = 248) zeigen, dass zwei Drittel der Somatisierungsvarianz mittels Traumata (insbesondere vor dem 6. Lj.), posttraumatischer und dissoziativer Symptomatik aufgeklärt werden können. Physische und sexuelle Gewalt sind die Subformen, die die stärksten Zusammenhänge mit Somatisierung aufweisen. Der Zusammenhang zwischen traumatischen Ereignissen und Somatisierung wird insbesondere durch PTBS-Symptomatik moderiert und durch Dissoziation partiell mediiert. Die längsschnittlichen Ergebnisse (n = 83) zeigen, dass nach psychodynamischer Psychotherapie (durchschnittlich 79 Std.) moderate bis große Effekte bezüglich der Verbesserung des Funktionsniveaus, der Reduktion der posttraumatischen, alexithymen, allgemeinpsychopathologischen, somatoformen und dissoziativen Symptome vorliegen. Entgegen der Hypothese liegt keine signifikante Veränderung der Inanspruchnahme des Gesundheitssystems vor. Negative Prädiktoren des Therapieverlaufs im Hinblick auf die Somatisierung sind Traumata (insbesondere vor dem 6. Lj.) sowie tendenziell starke Dissoziation und Alexithymie zu Therapiebeginn. Die Therapiedosis erweist sich als positiver, jedoch nicht signifikanter Prädiktor des Therapieerfolgs. Die Ergebnisse zeigen, dass somatoforme Symptome als Folge von Traumatisierung eher die Regel als die Ausnahme darstellen und durch Traumatherapie beeinflusst werden können. Sie verweisen zudem auf die Relevanz der Psychosomatik als Outcome in der Traumatherapieforschung. Zu diskutierende Limitationen der Untersuchung sind die reduzierte interne Validität des Feldstudiendesigns, das Fehlen einer Kontrollgruppe, die Auswahl der Outcome-Variablen inklusive des weitgehenden Fehlens multimodaler Bewertungen.