TGF-beta 1 modulates the homeostasis between MMPs and MMP inhibitors through p38 MAPK and ERK1/2 in highly invasive breast cancer cells

Background: Metastasis is the main factor responsible for death in breast cancer patients. Matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors, known as tissue inhibitors of MMPs (TIMPs), and the membrane-associated MMP inhibitor (RECK), are essential for the metastatic process. We have previously shown a positive correlation between MMPs and their inhibitors expression during breast cancer progression; however, the molecular mechanisms underlying this coordinate regulation remain unknown. In this report, we investigated whether TGF-beta 1 could be a common regulator for MMPs, TIMPs and RECK in human breast cancer cell models. Methods: The mRNA expression levels of TGF-beta isoforms and their receptors were analyzed by qRT-PCR in a panel of five human breast cancer cell lines displaying different degrees of invasiveness and metastatic potential. The highly invasive MDA-MB-231 cell line was treated with different concentrations of recombinant TGF-beta 1 and also with pharmacological inhibitors of p38 MAPK and ERK1/2. The migratory and invasive potential of these treated cells were examined in vitro by transwell assays. Results: In general, TGF-beta 2, T beta RI and T beta RII are over-expressed in more aggressive cells, except for T beta RI, which was also highly expressed in ZR-75-1 cells. In addition, TGF-beta 1-treated MDA-MB-231 cells presented significantly increased mRNA expression of MMP-2, MMP-9, MMP-14, TIMP-2 and RECK. TGF-beta 1 also increased TIMP-2, MMP-2 and MMP-9 protein levels but downregulated RECK expression. Furthermore, we analyzed the involvement of p38 MAPK and ERK1/2, representing two well established Smad-independent pathways, in the proposed mechanism. Inhibition of p38MAPK blocked TGF-beta 1-increased mRNA expression of all MMPs and MMP inhibitors analyzed, and prevented TGF-beta 1 upregulation of TIMP-2 and MMP-2 proteins. Moreover, ERK1/2 inhibition increased RECK and prevented the TGF-beta 1 induction of pro-MMP-9 and TIMP-2 proteins. TGF-beta 1-enhanced migration and invasion capacities were blocked by p38MAPK, ERK1/2 and MMP inhibitors. Conclusion: Altogether, our results support that TGF-beta 1 modulates the mRNA and protein levels of MMPs (MMP-2 and MMP-9) as much as their inhibitors (TIMP-2 and RECK). Therefore, this cytokine plays a crucial role in breast cancer progression by modulating key elements of ECM homeostasis control. Thus, although the complexity of this signaling network, TGF-beta 1 still remains a promising target for breast cancer treatment.

TGF-β1 modulates the homeostasis between MMPs and MMP inhibitors through p38 MAPK and ERK1/2 in highly invasive breast cancer cells

Abstract Background Metastasis is the main factor responsible for death in breast cancer patients. Matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors, known as tissue inhibitors of MMPs (TIMPs), and the membrane-associated MMP inhibitor (RECK), are essential for the metastatic process. We have previously shown a positive correlation between MMPs and their inhibitors expression during breast cancer progression; however, the molecular mechanisms underlying this coordinate regulation remain unknown. In this report, we investigated whether TGF-β1 could be a common regulator for MMPs, TIMPs and RECK in human breast cancer cell models. Methods The mRNA expression levels of TGF-β isoforms and their receptors were analyzed by qRT-PCR in a panel of five human breast cancer cell lines displaying different degrees of invasiveness and metastatic potential. The highly invasive MDA-MB-231 cell line was treated with different concentrations of recombinant TGF-β1 and also with pharmacological inhibitors of p38 MAPK and ERK1/2. The migratory and invasive potential of these treated cells were examined in vitro by transwell assays. Results In general, TGF-β2, TβRI and TβRII are over-expressed in more aggressive cells, except for TβRI, which was also highly expressed in ZR-75-1 cells. In addition, TGF-β1-treated MDA-MB-231 cells presented significantly increased mRNA expression of MMP-2, MMP-9, MMP-14, TIMP-2 and RECK. TGF-β1 also increased TIMP-2, MMP-2 and MMP-9 protein levels but downregulated RECK expression. Furthermore, we analyzed the involvement of p38 MAPK and ERK1/2, representing two well established Smad-independent pathways, in the proposed mechanism. Inhibition of p38MAPK blocked TGF-β1-increased mRNA expression of all MMPs and MMP inhibitors analyzed, and prevented TGF-β1 upregulation of TIMP-2 and MMP-2 proteins. Moreover, ERK1/2 inhibition increased RECK and prevented the TGF-β1 induction of pro-MMP-9 and TIMP-2 proteins. TGF-β1-enhanced migration and invasion capacities were blocked by p38MAPK, ERK1/2 and MMP inhibitors. Conclusion Altogether, our results support that TGF-β1 modulates the mRNA and protein levels of MMPs (MMP-2 and MMP-9) as much as their inhibitors (TIMP-2 and RECK). Therefore, this cytokine plays a crucial role in breast cancer progression by modulating key elements of ECM homeostasis control. Thus, although the complexity of this signaling network, TGF-β1 still remains a promising target for breast cancer treatment.

Estímulo ao desenvolvimento infantil: produção do conhecimento em enfermagem

Este estudo teve como objetivo identificar as ações de enfermagem para estímulo ao desenvolvimento infantil, em periódicos nacionais e internacionais, no período de 2000 a 2009. Revisão integrativa da literatura, nas bases de dados Medline e Lilacs, com análise de quinze artigos. Os resultados apontam o lúdico como essencial ao desenvolvimento infantil, devendo ser explorado pela enfermagem por meio da arte, música, brinquedos e teatro. Amenizar o estresse da hospitalização com adequação ambiental reduz o seu impacto sobre o desenvolvimento infantil. Orientar e intervir nos inter-relacionamentos são ações de enfermagem para o desenvolvimento social e comportamental infantil. Os temas abordados na literatura são fundamentais para uma prática de enfermagem no cuidado integral à saúde da criança.

Reflexões sobre o desenvolvimento territorial sustentável, gestão social e cidadania deliberativa: o caso da bacia do rio Almada (BA)

Este artigo tem por objetivo discutir o desenvolvimento territorial sustentável a partir da atuação de diferentes atores sob a ótica da gestão social e o processo de cidadania deliberativa. Analisa-se a construção do "Programa de Manejo Agroambiental da Bacia do Rio Almada" na região pertencente ao território de cidadania Litoral Sul da Bahia. Organizaram-se os dados, as informações e as entrevistas por meio de estudo de caso. Para construção do caso, foi utilizada a triangulação de técnicas da história oral e do sensemaking. O caso em tela contribui para a reflexão sobre os desafios e oportunidades referentes à gestão social, indicando que o processo de cidadania deliberativa pode se constituir em estratégia necessária para o desenvolvimento territorial sustentável. Assim, fica claro que o diálogo, a participação dos atores na elaboração e implantação de políticas públicas é algo complexo, porém imprescindível, quando se almejam transformações das realidades sociais.

Performance Financeira Corporativa e Performance Social Corporativa: desenvolvimento metodológico e contribuição teórica dos estudos empíricos

Um dos papéis da contabilidade é prover informações sobre o desempenho empresarial, quer seja por indicadores contábil-financeiros ou não. Dentro deste escopo do interesse da contabilidade, observa-se que a publicação de estudos teórico-empíricos sobre as relações entre Performance Corporativa Financeira (CFP) e a Performance Social Corporativa (CSP) vem crescendo nos últimos anos, sintoma do desenvolvimento deste campo de pesquisa. Entretanto, a contribuição à teoria pelos trabalhos empíricos se faz de forma pontual, uma vez que normalmente cada estudo foca um aspecto particular da teoria. Periodicamente, portanto, é necessária uma análise que avalie como, de forma agregada, os estudos empíricos contribuíram para a evolução da teoria, e elaborar essa análise constituiu o objetivo do presente estudo. O referencial teórico abrangeu: teoria dos stakeholders, relação entre CSP e CFP, good management theory e slack resource theory. Esta pesquisa abrangeu um período de 15 anos (1996 a 2010) e a coleta de dados empregou a ferramenta de busca das bases de dados: Ebsco, Proquest e ISI. O processo de amostragem obteve um conjunto de 58 artigos exclusivamente teórico-empíricos quantitativos que testam a relação CSP-CFP. Os principais resultados no campo teórico demonstram um reforço da proposição de relação positiva entre CSP e CFP e da good management theory, uma deficiência na explicação na defasagem de tempo (lag) na relação de causalidade entre CSP e CFP, e deficiências na descrição do constructo de CSP. Isto sugere estudos futuros para investigar a defasagem de tempo na relação de causalidade entre CSP e CFP e as possíveis razões que levaram diversos estudos empíricos a não atestarem uma associação positiva entre CSP e CFP.