Modélisation d'un réseau de neurones humains dans le but de comprendre la dégradation neurale lors du vieillissement

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le champ visuel temporel lors du vieillissement normal et du glaucome

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Glucotoxicité cellulaire comme modèle de vieillissement du récepteur du facteur de libération de l'hormone de croissance

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Interactions cellule-matrice associées au remodelage et au vieillissement vasculaires

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Évolution de la nature et de l'efficacité du facteur hyperpolarisant dérivé de l'endothélium (EDHF) au cours du vieillissement associé ou non à l'hypercholestérolémie dans les artères de résistance du muscle squelettique de la souris

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mesure de cohérence stéréoscopique : effet du vieillissement et du microstrabisme

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Influence du vieillissement et de la scolarité sur la compréhension du discours : apport de l’imagerie optique

La compréhension du discours, et son évolution au cours du vieillissement, constitue un sujet d’une grande importance par sa complexité et sa place dans la préservation de la qualité de vie des aînés. Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer l’influence du vieillissement et du niveau de scolarité sur les capacités de compréhension du discours et sur l’activité cérébrale s’y rattachant. Pour ce faire, trois groupes (jeunes adultes ayant un niveau universitaire de scolarité, personnes âgées ayant un niveau universitaire de scolarité et personnes âgées ayant un niveau secondaire de scolarité) ont réalisé une tâche où ils devaient lire de courtes histoires, puis estimer la véracité d’une affirmation concernant cette histoire. Les capacités de compréhension correspondant aux traitements de trois niveaux du modèle de construction-intégration de Kintsch (la microstructure, la macrostructure et le modèle de situation) ont été évaluées. L’imagerie optique (NIRS) a permis d’estimer les variations d’oxyhémoglobine (HbO) et de déoxyhémoglobine (HbR) tout au long de la tâche. Les résultats ont démontré que les personnes âgées étaient aussi aptes que les plus jeunes pour rappeler la macrostructure (essentiel du texte), mais qu’ils avaient plus de difficulté à rappeler la microstructure (détails) et le modèle de situation (inférence et intégration) suite à la lecture de courts textes. Lors de la lecture, les participants plus âgés ont également montré une plus grande activité cérébrale dans le cortex préfrontal dorsolatéral gauche, ce qui pourrait être un mécanisme de compensation tel que décrit dans le modèle CRUNCH. Aucune différence significative n’a été observée lors de la comparaison des participants âgés ayant un niveau universitaire de scolarité et ceux ayant un niveau secondaire, tant au niveau des capacités de compréhension que de l’activité cérébrale s’y rattachant. Les deux groupes ont cependant des habitudes de vie stimulant la cognition, entre autres, de bonnes habitudes de lecture. Ainsi, ces habitudes semblent avoir une plus grande influence que l’éducation sur les performances en compréhension et sur l’activité cérébrale sous-jacente. Il se pourrait donc que l’éducation influence la cognition en promouvant des habitudes favorisant les activités cognitives, et que ce soit ces habitudes qui aient en bout ligne un réel impact sur le vieillissement cognitif.

Régulation épigénétique de la défense antioxydante et de l'Angiopoietin-like 2 dans le contexte du vieillissement et des maladies cardiovasculaires

Suite à l’exposition à des facteurs de risque incluant la malnutrition, la dyslipidémie, la sédentarité et les désordres métaboliques, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont caractérisées par un état pro-oxydant et pro-inflammatoire, et une dérégulation de l’expression de divers facteurs responsables de l’homéostasie de l’environnement rédox et inflammatoire. L’implication d’enzymes antioxydantes telles que les superoxyde dismutases (SOD) et les glutathion peroxydases (Gpx), ainsi que la contribution de médiateurs pro-inflammatoires tels que l’angiopoietin-like 2 (Angptl2) ont été rapportées dans le cadre des MCV. Toutefois, les mécanismes moléculaires sensibles aux facteurs de risque et menant au développement des MCV sont peu connus. L’épigénétique est un mécanisme de régulation de l’expression génique sensible aux stimuli extracellulaires et pourrait donc contribuer au développement des MCV. La méthylation de l’ADN est un des mécanismes épigénétiques pouvant varier tant de manière gène-spécifique qu’à l’échelle génomique, et la conséquence de tels changements sur l’expression des gènes ciblés dépend du site de méthylation. Puisqu’il a été démontré que des variations au niveau de la méthylation de l’ADN peuvent être associées à divers contextes pathologiques incluant les MCV, le but de nos travaux était d’étudier le lien entre la méthylation de gènes antioxydants et pro-inflammatoires avec leurs répercussions fonctionnelles biologiques en présence de facteurs de risques associés aux MCV, tels que le vieillissement, la dyslipidémie et la sédentarité. Dans la première étude, nous avons observé que dans l’artère fémorale de souris vieillissantes, la méthylation au niveau du promoteur du gène Sod2, codant pour l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase de type 2 (SOD2 ou MnSOD), diminue avec l’âge. Ceci serait associé à l’induction de l’expression de MnSOD, renforçant ainsi la défense antioxydante endogène. Le vieillissement étant associé à une accumulation de la production de radicaux libres, nous avons étudié la vasodilatation dépendante de l’endothélium qui est sensible au stress oxydant. Nous avons observé que la capacité vasodilatatrice globale a été maintenue chez les souris âgées, aux dépens d’une diminution des facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF) et d’une contribution accentuée de la voie du monoxyde d’azote (NO). Nous avons ensuite utilisé deux approches visant à réduire les niveaux de stress oxydant in vivo, soit la supplémentation avec un antioxydant, la catéchine, et l’exposition chronique à de l’exercice physique volontaire. Ces interventions ont permis de prévenir à la fois les changements au niveau de la fonction endothéliale et de l’hypométhylation de Sod2. Cette première étude démontre donc la sensibilité de la méthylation de l’ADN à l’environnement rédox. Dans la deuxième étude, nous avons démontré une régulation de l’expression de l’enzyme antioxydante glutathion peroxydase 1 (Gpx1) en lien avec la méthylation de son gène codant, Gpx1, dans un contexte de dyslipidémie sévère. Nos résultats démontrent que dans le muscle squelettique de souris transgéniques sévèrement dyslipidémiques (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 est hyperméthylé, ce qui diminue l’expression de Gpx1 et affaiblit la défense antioxydante endogène. Chez ces souris, l’exercice physique chronique a permis d’augmenter l’expression de Gpx1 en lien avec une hypométhylation transitoire de son gène. Cette étude démontre que le stress oxydant associé à la dyslipidémie sévère altère les mécanismes de défense antioxydante, en partie via un mécanisme épigénétique. De plus, on observe également que l’exercice physique permet de renverser ces effets et peut induire des changements épigénétiques, mais de manière transitoire. La troisième étude avait pour but d’étudier la régulation de l’Angptl2, une protéine circulante pro-inflammatoire, dans le contexte des MCV. Nous avons observé que chez des patients coronariens, la concentration circulante d’Angptl2 est significativement plus élevée que chez des sujets sains et ce, en lien avec une hypométhylation de son gène, ANGPTL2, mesurée dans les leucocytes circulants. Nous sommes les premiers à démontrer qu’en réponse à l’environnement pro-inflammatoire associé à une MCV, l’expression de l’Angptl2 est stimulée par un mécanisme épigénétique. Nos études ont permis d’identifier des nouvelles régions régulatrices différentiellement méthylées situées dans les gènes impliqués dans la défense antioxydante, soit Sod2 en lien avec le vieillissement et Gpx1 en lien avec la dyslipidémie et l’exercice. Nous avons également démontré un mécanisme de régulation de l’Angptl2 dépendant de la méthylation d’ANGPTL2 et ce, pour la première fois dans un contexte de MCV. Ces observations illustrent la nature dynamique de la régulation épigénétique par la méthylation de l’ADN en réponse aux stimuli environnementaux. Nos études contribuent ainsi à la compréhension et l’identification de mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du phénotype pathologique suite à l’exposition aux facteurs de risque, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.

Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le cerveau et le système périphérique

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique.

La puissance technique de la médecine : des pistes de réflexion

Compte-rendu / Review

Le développement du public jeune universitaire pour la musique classique à Montréal

Des recherches au Québec (Garon, 2009), en France (Donnat, 2011) et aux États-Unis (Kolb, 2001) confirment un état de fait général: le vieillissement du public de la musique classique. Si le public du répertoire est reconnu pour posséder un haut niveau d’études, pourquoi les étudiants universitaires de nos jours ne sont-ils pas plus présents dans les salles de concert ? Cette étude explore cette problématique d’abord par une recherche historique et par des entrevues auprès de certains des organismes de musique classique à Montréal, et ce afin de comprendre leurs stratégies de développement des publics concernés de 2004 à 2014. Ensuite, par un sondage auprès de 555 étudiants universitaires de la ville, pour faire un portrait de leur relation avec la musique à l’heure actuelle. Notre analyse, appuyée par une bibliographie en sociomusicologie et en sociologie des pratiques culturelles, confirme des tendances comme celle de l’«omnivorisme culturel» et l’éclectisme musical des jeunes universitaires. Elle nous montre aussi une réception positive des œuvres classiques, quoiqu’incompatible avec les critères esthétiques des genres musicaux favoris. À partir de ce paradoxe, nous étudions la force des motivations extramusicales qui les amènent aux concerts, leurs formats préférés, l’impact de l’éducation musicale, l’influence des parents, de l’internet, des nouvelles technologies. Finalement, nous constatons le nombre peu élevé d’initiatives des organismes musicaux dans le milieu universitaire à Montréal qui, pourtant, se montre un bassin au grand potentiel pour le renouvellement des publics de la musique classique.

« Utilisation des services de santé chez les personnes âgées : association avec la maladie chronique et l’incapacité »

Diverses publications soulignent l'augmentation de l'espérance de vie et avec elle, le vieillissement mondial de la population. Ce processus se poursuivra à l'avenir, ainsi que son influence sur l’incidence et la prévalence de l'incapacité. Chez les personnes âgées, l’incapacité, les maladies chroniques et leur association constituent un sujet important dans le domaine de la santé publique en raison de l'effet qu'ils ont sur la demande des services de santé. Le but de ce mémoire est d’examiner quelle est la contribution respective des maladies chroniques et de l'incapacité dans l'utilisation des services de santé chez les personnes âgées et de leur interaction. Il s’agit de savoir si l'association entre la maladie chronique et l'utilisation des services de santé est modifiée par l’incapacité prenant en compte les caractéristiques de l'individu et son environnement. Ce travail est basé sur le modèle comportemental proposé par Andersen et Newman et le modèle du processus d’incapacité de Verbrugge et Jette. Pour répondre à l’objectif, nous utilisons les données du projet de recherche “ FRéLE ” (Fragilité, une étude longitudinale de ses expressions), réalisé durant la période 2010 -2013 auprès d’un échantillon de 1643 personnes âgées vivant dans la communauté au Québec. L’incapacité est évaluée à l’aide de deux indicateurs : les AVQ et les AVD. Les maladies chroniques sont mesurées par l’indice fonctionnel de comorbidité (IFC). La dépression est évaluée selon les critères de l’échelle de dépression gériatrique (EDG). L’état cognitif est mesuré par l'évaluation cognitive de Montréal (MoCA). Les facteurs de prédisposition comportent l’âge, le sexe, l’ethnicité et le niveau scolaire. Les facteurs facilitateurs incluent le revenu et le réseau social, ce dernier étant mesure par la présence ou non d’une personne de soutien et son lien avec la personne âgée. Divers modèles de régression sont adoptés pour identifier les facteurs statistiquement significatifs du modèle comportemental d’Andersen et Newman et du modèle du processus d’incapacité de Verbrugge et Jette. Nos résultats ont montré que, si le rôle des prédicteurs de l’utilisation varie en fonction du type de services de santé utilisé, l’utilisation s’accroît principalement avec le nombre de maladies chroniques. En ce qui concerne l’interaction entre la maladie chronique et l’incapacité, nos résultats ont révélé que l’interaction n’est statistiquement significative pour aucun des services analysés. Compte tenu de la diversité et les besoins de la population âgée, caractérisée par une prévalence élevée de maladies chroniques et d'incapacités, l’étude des facteurs impliqués dans l'utilisation des services de santé sera utile pour la mise en œuvre d’une offre de services, plus conforme aux besoins de cette population

Analyse socioculturelle de l'activité physique chez les aînées de milieu rural au Québec

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Localisation, régulation et fonction du récepteur rénal du facteur de libération de l'hormone de croissance chez le rat

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Clonage et analyse de la protéine suppresseur de tumeur P53 chez l'axolotl

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.