Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Logique du probable et épistémologie théologique dans les Essais de théodicée de Leibniz

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La datation du site Mailhot-Curran : application de la luminescence optique sur des poteries iroquoiennes du Saint-Laurent

La luminescence optique (OSL) a été mesurée sur dix-sept fragments de poterie collectés à Mailhot-Curran (BgFn-2), un site archéologique du Sylvicole supérieur tardif localisé dans le sud-ouest du Québec. Le but principal de ce projet était de dater ce site qui est considéré jusqu’à maintenant comme le plus récent site préhistorique de la concentration de Saint-Anicet, afin de poser un jalon dans la chronologie des sites de cette région. L’OSL a été utilisée conjointement à la datation par radiocarbone (14C) et la sériation du matériel archéologique. L’hypothèse archéologique propose que le village aurait été occupé pendant les années 1518 à 1530 de notre ère (Chapdelaine 2015a). Les résultats que nous proposons dans ce présent mémoire appuient cette proposition. Nous avons obtenu un âge de 490 ± 49 ans (année de référence : 2013), correspondant à l’année 1523 de notre ère avec une probabilité d’occupation du site Mailhot-Curran entre les années 1474 et 1572. Le programme de datation par luminescence optique a été réalisé sur des fragments de poterie domestique composés d’argile de la Mer de Champlain datant de la période du Quaternaire récent. La datation par stimulation infrarouge (IRSL) a été préférentiellement utilisée sur des aliquotes de grains fins polyminéraliques. Pour la détermination des doses équivalentes, un protocole SAR (Murray et Wintle 2000) modifié pour la mesure des feldspaths et incluant un lessivage optique a été utilisé (Lamothe et al. 2004). Les valeurs g ont été mesurées en suivant le protocole proposé par Auclair et al. (2003). La correction de Huntley et Lamothe (2001) a été utilisée afin de corriger les doses équivalentes mesurées pour la décroissance anormale du signal feldspathique. Les doses annuelles ont pour leur part été déterminées par des mesures réalisées in situ et en laboratoire. Les résultats que nous présentons dans ce mémoire sont affectés par une dispersion assez large. Cette variabilité a été prise en compte par des méthodes statistiques pour la détermination de l’âge probable de l’occupation du site Mailhot-Curran.