Molecular basis of native inward rectifier currents : role of Kir2 subunits

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Addressing overlapping land claim conflicts : an (alter)native approach

Le présent mémoire est consacré à l'étude des chevauchements entre revendications territoriales autochtones. On s'y interroge sur l’origine et l’évolution de ces chevauchements ainsi que sur les mécanismes qui pourraient être employés pour trouver des solutions acceptables pour toutes les parties. Notre étude retrace d'abord l'évolution du critère d’exclusivité élaboré par les politiques et décisions judiciaires canadiennes relativement à l’octroi du titre autochtone, concluant que ce critère d’exclusivité est devenu un enjeu déterminant dans l’élaboration d’une solution relative aux chevauchements entre revendications territoriales. En observant la manière dont les différents paliers de gouvernement ont échoué dans leurs tentatives de solutionner les enjeux de chevauchement, nous constatons que les traditions juridiques autochtones doivent être intégrées à la résolution des conflits et à l’interprétation du critère d’exclusivité. Ceci exige de percevoir l’institution juridique de la résolution de conflits selon une certaine vision du droit. Nous utilisons ici celle de Lon Fuller, qui présente une approche permettant de réconcilier plusieurs traditions juridiques. Notre étude nous conduit à proposer le système du Indigenous Legal Lodge comme mécanisme de résolution de conflit permettant aux autochtones de faire appel à leurs traditions juridiques dans la résolution des chevauchements, permettant ainsi de réconcilier ces traditions diverses.

Phosphodiesterase 6 generates intracellular cGMP microdomains in the native endothelium

Endothelial cells (EC) are essential regulator of vascular homeostasis through the generation and release of various bioactive agents, including nitric oxide (NO). NO modulates several vascular functions such as vascular tone and permeability, through the stimulation of soluble guanylate cyclase (sGC) leading to the production of cGMP. Conversely, phosphodiesterases (PDEs) are enzymes metabolizing cyclic nucleotides (cGMP and cAMP) and are therefore major regulatory players for cGMP and cAMP signalling pathways. Although ECs are the main source of NO, little is known on the endothelial NO-cGMP signalling pathway and cellular outcomes. It was then hypothesized that a specific population of cGMP-phosphodiesterases allows ECs to stabilize cGMP levels despite the elevated production of NO. Expression of cGMP-phosphodiesterases was initially studied in resistance mesenteric arteries from mice. PDE5 and PDE6 were both found at mRNA and protein levels in native arteries but PDE6 is not found in cultured ECs. Interestingly, subcellular distributions of both enzymes were distinct. PDE5 appeared to be homogeneously distributed whilst PDE6 catalytic subunits (PDE6 and PDE6) showed a preferential staining in the perinuclear region. These results suggest that PDE6 might be involved in the regulation of cGMP microdomains. Based on these findings, a mathematical model was developed. Simulations of dynamic cGMP levels in ECs support the notion of cGMP microdomains dependent on PDE6 expression and localization. In the absence of PDE6, application of NO either as a single bolus or repetitive pulses led to a homogeneous increase in cGMP levels in ECs despite PDE5 homogeneous distribution. However, PDE6 subcellular targeting to the perinuclear membrane generated a cGMP-depleted perinuclear space. The findings from this study provide the first evidence of the expression and specific intracellular distribution of PDE6 in native endothelial cells that strongly support their involvement in the generation of cGMP microdomains