Les mécanismes sous-jacents aux effets pathologiques cardiaques de l’angiotensine II dans le remodelage électrique et contractile entre les sexes

L’insuffisance cardiaque (IC) est associée à un taux de mortalité et d’hospitalisations élevé causant un fardeau économique important. Les deux causes majeures de décès de l’IC sont les arythmies ventriculaires létales et les sidérations myocardiques. Il est maintenant reconnu que l’angiotensine II (ANGII) est l'un des principaux médiateurs de l’IC. Ses effets délétères découlent de l’activation du récepteur de type 1 de l’ANGII (AT1) et entraînent le développement d’hypertrophie. Toutefois, son rôle dans la genèse d’arythmies demeure incompris. De ce fait, l'étude des mécanismes électriques et contractiles sous-jacents aux effets pathologiques de l’ANGII s’avère essentielle afin de mieux comprendre et soigner cette pathologie. Il est souvent perçu que les femmes sont protégées envers les maladies cardiovasculaires. Cependant, le nombre total de femmes décédant d’IC est plus grand que le nombre d’hommes. Également, l’impact des facteurs de risque diffère entre chaque sexe. Ces différences existent, mais les mécanismes sous-jacents sont encore peu connus. De plus, les femmes reçoivent fréquemment un diagnostic ou un traitement inapproprié en raison d’un manque d’information sur les différences entre les sexes dans la manifestation d’une pathologie. Ce manque de données peut découler du fait que les sujets de sexe féminin sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques ou la recherche fondamentale ce qui a grandement limité l’avancement de nos connaissances sur ~50 % de la population. Ainsi, il semble plus que nécessaire d’approfondir notre compréhension des différences entre les sexes, notamment dans la progression de l’IC. L’utilisation d’un modèle de souris transgénique surexprimant le récepteur AT1 (souris AT1R) a permis d’étudier les changements électriques, structurels et contractiles avant et après le développement d’hypertrophie. Premièrement, chez les souris AT1R mâles, un ralentissement de la conduction ventriculaire a été observé indépendamment de l’hypertrophie. Ce résultat était expliqué par une réduction de la densité du courant Na+, mais pas de l’expression du canal. Ensuite, le rôle des protéines kinases C (PKC) dans la régulation du canal Na+ par l’ANGII a été exploré. Les évidences ont suggéré que la PKCα était responsable de la modulation de la diminution du courant Na+ chez les souris AT1R mâles et dans les cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches induites pluripotentes (hiPSC-CM) en réponse à un traitement chronique à l’ANGII. Ensuite, les différences entre les sexes ont été comparées chez la souris AT1R. Une plus grande mortalité a été constatée chez les femelles AT1R suggérant qu’elles sont plus sensibles à la surexpression de AT1R. Le remodelage électrique ventriculaire a donc été comparé entre les souris AT1R des deux sexes. Les courants ioniques étaient altérés de façon similaire entre les sexes excluant ainsi leur implication dans la mortalité plus élevée chez les femelles. Ensuite, l’homéostasie calcique et la fonction cardiaque ont été étudiées. Il a été démontré que les femelles développaient une hypertrophie et une dilatation ventriculaire plus sévère que les mâles. De plus, les femelles AT1R avaient de petits transitoires calciques, une extrusion du Ca2+ plus lente ainsi qu’une augmentation de la fréquence des étincelles Ca2+ pouvant participer à des troubles contractiles et à la venue de post-dépolarisations précoces. En conclusion, l’ANGII est impliquée dans le remodelage électrique, structurel et calcique associé à l'émergence de l’IC. De surcroît, ces altérations affectent plus sévèrement les femelles soulignant la présence de différences entre les sexes dans le développement de l’IC.

Transfert de connaissances et politiques publiques : le cas de la politique de gratuité des soins au Niger

Au Niger, le taux de mortalité maternelle est estimé à 535 décès pour 100 000 naissances vivantes (INS, 2013) et la probabilité pour un nouveau-né de mourir avant l’âge d’un mois est de 33 ‰. Depuis 2006, le Niger a mis en place une politique de gratuité des soins pour les femmes enceintes et les enfants de 0 à 5 ans, ce qui a contribué à une amélioration significative de la fréquentation des centres de santé. En mars 2012, un processus délibératif fut organisé pendant une conférence de trois jours pour échanger sur les acquis, limites et perspectives de cette nouvelle politique avec 160 participants dont des chercheurs, des humanitaires, des décideurs politiques et des intervenants sur le terrain. L’objectif de cette recherche est de comprendre les effets de cette conférence ainsi que d’explorer les activités du comité de suivi de la feuille de route. La recherche a été réalisée durant deux mois en été 2014 à Niamey et à N’guiguimi. Elle a reposé sur l’utilisation du cadre conceptuel de Boyko et al., (2012) qui permet de décrire les principales caractéristiques et les effets attendus des dialogues délibératifs et comprendre comment les dialogues délibératifs peuvent contribuer à l’élaboration de politiques sur la base de données probantes. Nous avons mis un accent particulier sur les trois formes d’utilisation des connaissances présentées par Dagenais et al., (2013) : instrumentale, conceptuelle et persuasive. Des entretiens semi-directifs ont été effectués avec 22 acteurs impliqués dans la mise en oeuvre des recommandations. Ils ont été enregistrés, retranscrits intégralement et traités avec le logiciel QDA Miner. Les résultats de l’analyse des discours recueillis révèlent une utilisation instrumentale des recommandations et plus visible chez les humanitaires que les décideurs et les acteurs de la société civile. Il ressort aussi de cette analyse une utilisation conceptuelle et persuasive des recommandations à un degré plus faible parmi tous les acteurs. Le comité de suivi de la feuille route de la conférence n’a pratiquement pas fonctionné, par conséquent, le processus n’a pas eu l’impact souhaité. Les principales raisons de cet échec sont liées au contexte de mise en oeuvre des recommandations (arrestation de plusieurs agents du ministère de la Santé publique qui sont des membres clés du comité de suivi à cause du détournement des fonds GAVI, manque de volonté technique et politique) et/ou aux conditions financières (absence de primes pour les membres du comité et de budget de fonctionnement.). Les iv résultats obtenus ont permis de comprendre les énormes défis (contextuels, financiers notamment) qui restent à relever en matière de transfert de connaissance dans le secteur de santé publique au Niger. En ce qui concerne la suite de la conférence, il faudrait accélérer la redynamisation du comité de suivi en le dotant d’un fonds de fonctionnement et en créant une agence autonome de gestion de la gratuité des soins; et renforcer le soutien politique autour de l’Initiative Santé Solidarité Sahel.

Vitamine D et prévention du cancer colorectal associé à la colite ulcéreuse : modèles murins

Les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MII) ont un risque accru de développer un cancer colorectal dû aux lésions épithéliales secondaires à l’inflammation chronique. La vitamine D (vD) régule NOD2, gène impliqué dans la réponse inflammatoire et dans la susceptibilité aux MII, et induit son expression dans les monocytes et dans l’épithélium intestinal. Dans ce projet, nous avons d’abord induit le cancer colorectal associé à la colite ulcéreuse (CAC) en administrant un traitement combiné d’azoxyméthane (AOM) et de dextran de sulfate de sodium (DSS) aux souris C57BL/6J. Par la suite, nous avons étudié l'effet d’une carence en vD3 sur le développement du CAC et évalué la capacité préventive d’une supplémentation en vD3 sur la tumorigenèse, et vérifié si cet effet est médié par NOD2, en utilisant les souris Nod2-/-. Les C57BL/6J et les Nod2-/-, ayant reçu une diète déficiente en vD3, étaient moins résistantes au CAC par rapport aux souris supplémentées. Le pourcentage de perte de poids, l’indice d’activation de la maladie (DAI), le taux de mortalité et le poids relatif du côlon (mg/cm) chez les souris déficientes en vD3 étaient plus élevés en comparaison avec celles supplémentées en vD3. Une augmentation du score d'inflammation et de la multiplicité tumorale corrélait avec une expression accentuée de l’Il6 dans les colonocytes des souris déficientes en vD3. La vD3 régulait l’expression génétique de Cyp24, Vdr et de gènes pro-inflammatoires chez les C57BL/6, comme chez les Nod2-/-. En conclusion, la supplémentation en vD3 peut prévenir le développement du CAC indépendamment de NOD2.

Impact de l'étude du Women's Health Initiative sur les taux d'utilisation, les caractéristiques cliniques et la persistance associés à la prise d'hormonothérapie substitutive

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Evaluation use within a humanitarian non-governmental organization’s health care user-fee exemption program in West Africa

L’évaluation de l’action humanitaire (ÉAH) est un outil valorisé pour soutenir l’imputabilité, la transparence et l’efficience de programmes humanitaires contribuant à diminuer les inéquités et à promouvoir la santé mondiale. L’EAH est incontournable pour les parties prenantes de programme, les bailleurs de fonds, décideurs et intervenants souhaitant intégrer les données probantes aux pratiques et à la prise de décisions. Cependant, l’utilisation de l’évaluation (UÉ) reste incertaine, l’ÉAH étant fréquemment menée, mais inutilisé. Aussi, les conditions influençant l’UÉ varient selon les contextes et leur présence et applicabilité au sein d’organisations non-gouvernementales (ONG) humanitaires restent peu documentées. Les évaluateurs, parties prenantes et décideurs en contexte humanitaire souhaitant assurer l’UÉ pérenne détiennent peu de repères puisque rares sont les études examinant l’UÉ et ses conditions à long terme. La présente thèse tend à clarifier ces enjeux en documentant sur une période de deux ans l’UÉ et les conditions qui la détermine, au sein d’une stratégie d’évaluation intégrée au programme d’exemption de paiement des soins de santé d’une ONG humanitaire. L’objectif de ce programme est de faciliter l’accès à la santé aux mères, aux enfants de moins de cinq ans et aux indigents de districts sanitaires au Niger et au Burkina Faso, régions du Sahel où des crises alimentaires et économiques ont engendré des taux élevés de malnutrition, de morbidité et de mortalité. Une première évaluation du programme d’exemption au Niger a mené au développement de la stratégie d’évaluation intégrée à ce même programme au Burkina Faso. La thèse se compose de trois articles. Le premier présente une étude d’évaluabilité, étape préliminaire à la thèse et permettant de juger de sa faisabilité. Les résultats démontrent une logique cohérente et plausible de la stratégie d’évaluation, l’accessibilité de données et l’utilité d’étudier l’UÉ par l’ONG. Le second article documente l’UÉ des parties prenantes de la stratégie et comment celle-ci servit le programme d’exemption. L’utilisation des résultats fut instrumentale, conceptuelle et persuasive, alors que l’utilisation des processus ne fut qu’instrumentale et conceptuelle. Le troisième article documente les conditions qui, selon les parties prenantes, ont progressivement influencé l’UÉ. L’attitude des utilisateurs, les relations et communications interpersonnelles et l’habileté des évaluateurs à mener et à partager les connaissances adaptées aux besoins des utilisateurs furent les conditions clés liées à l’UÉ. La thèse contribue à l’avancement des connaissances sur l’UÉ en milieu humanitaire et apporte des recommandations aux parties prenantes de l’ONG.

Étude de mortalité de cinq cancers : mélanome cutané, cancer broncho-pulmonaire, leucémie myéloïde chronique, maladie de Hodgkin et cancer de l’endomètre

Pour chacun des cinq cancers, nous avons fait un rappel de l’épidémiologie en Amérique du Nord, des classifications et des facteurs pronostics, la description des études, l’étude commentée de la mortalité, et enfin la conclusion. L’étude du mélanome cutané a montré que les mélanomes sont assurables dès les premières années aux stades IA, IB, IIA et IIIA, aux stades IIB, IIC et IIIB après cinq ans et au stade IIIC après 15ans. L’étude du cancer broncho-pulmonaire a montré que le cancer à petites cellules n’est pas assurable et que les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules pourraient être assurables chez les moins de 65 ans aux stades IA à IIIA après dix ans, et chez les 65 ans et plus au stade IA dès les premières années, aux stades IB et IIA après cinq ans et aux stades IIB et IIIA après dix ans L’étude de la leucémie myéloïde chronique a montré l’assurabilité seulement des sujets de plus de 65 ans dès les premières années et des sujets de 60 à 65 ans après 5 ans. L’étude du lymphome de Hodgkin a montré que chez les sujets de moins de 45 ans le stade IA est assurable dès les premières années, les stades IB et IIA le sont après 5 ans et les stades IIB à IVA le sont après 10 ans. Les sujets de 45 à 64 ans aux stades IA et IIA sont assurables dès les premières années et autres stades après 5 ans. Les sujets de 65 ans et plus sont assurables dès les premières années aux stades IA à IIIA et après 5 ans aux autres stades. L’étude du cancer de l’endomètre montre qu’il n’est assurable les cinq premières années que pour le type I au stade I chez les femmes âgées de 45 ans et plus, au stade II chez les femmes de 55 ans et plus et au stade III chez les femmes de 65 ans et plus ; pour le type II au stade I chez les 65 ans et plus, et au stade II chez les 75 ans et plus ; et pour les tumeurs mullériennes malignes mixtes au stade I chez les 65 ans et plus.

Comparaison populationnelle des résultats périopératoires entre la néphro-urétérectomie ouverte et laparoscopique aux États-Unis

Introduction : La néphro-urétérectomie radicale (NUR) représente le traitement primaire pour les patients atteints d’une tumeur des voies excrétrices supérieures (TVES) non métastatique. Une approche ouverte ou laparoscopique peut être considérée. Malgré la présence de plusieurs études comparant les résultats périopératoires et oncologiques entre ces deux approches, aucunes études se basent sur une cohorte populationnelle. Objectif : Notre but est d’évaluer la morbidité péri-opératoire entre la NUR ouverte et laparoscopique en utilisant une cohorte populationnelle. Méthode : Nous avons utilisé la base de donnée Nationwide Inpatient Sample (NIS) pour identifier tous les patients atteints d’une TVES non métastatique, traités par NUR ouverte ou laparoscopique, entre 1998 et 2009. Au total, 7401 (90,8%) et 754 (9,2%) patients ont subi une NUR ouverte et laparoscopique, respectivement. Dans le but de contrôler les différences inhérentes entre les deux groupes, nous avons utilisé une analyse par appariement sur les scores de propension. Ainsi, 3016 (80%) patients avec NUR ouverte étaient appariés à 754 (20%) patients avec NUR laparoscopique. Intervention : Tous les patients ont subi une NUR. Mesures : Les taux de complications intra-opératoires et post-opératoires, de transfusions sanguines, d’hospitalisation prolongée et de mortalité intrahospitalière ont été mesurés. Des analyses de régression logistique on été utilisées pour notre cohorte, après appariement sur les scores de propension. Résultats et Limitations : Pour les patients traités par approche ouverte vs. laparoscopique, les taux suivants furent calculés : transfusions sanguines : 15 vs. 10% (p<0,001); complications intra-opératoires : 4,7 vs. 2,1% (p=0,002); complications post-opératoires : 17 vs. 15% (p=0,24); durée d’hospitalisation prolongée (≥ 5 jours) : 47 vs. 28% (p<0,001); mortalité intra-hospitalière 1,3 vs. 0,7% (p=0,12). Sur les analyses par régression logistique, les patients ayant été traités par NUR laparoscopique avaient moins de chance de recevoir une transfusion sanguine (odds ratio [OR]: 0,6, p<0,001), de subir une complication intra-opératoire (OR: 0,4, p=0,002), et d’avoir une durée prolongée d’hospitalisation (OR: 0,4, p<0,001). Globalement les taux de complications postopératoires étaient équivalents. Toutefois, l’approche laparoscopique était associée à moins de complications pulmonaires (OR: 0,4, p=0,007). Cette étude est limitée par sa nature rétrospective. Conclusion: Après ajustement de potentiels biais de sélection, la NUR par approche laparoscopique est associée à moins de complications intraopératoires et péri-opératoires comparée à la NUR par approche ouverte.

Interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène dans un modèle de foie de rat isolé et perfusé

L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques.

Caractérisation des unités de soins aigus chirurgicaux au sein des départements de chirurgie générale au Canada

Introduction : The acute care surgery (ACS) units are dedicated to the prompt management of surgical emergencies. It is a systemic way of organizing on-call services to diminish conflict between urgent care and elective obligations. The aim of this study was to define the characteristics of an ACS unit and to find common criteria in units with reported good functioning. Methods : As of July 1st 2014, 22 Canadian hospitals reported having an ACS unit. A survey with questions about the organization of the ACS units, the population it serves, the number of emergencies and trauma cases treated per year, and the satisfaction about the implementation of this ACS unit was sent to those hospitals. Results : The survey’s response rate was 73%. The majority of hospitals were tertiary or quaternary centers, served a population of more than 200 000 and had their ACS unit for more than three years. The median number of surgeons participating in an ACS unit was 8.5 and the majority were doing seven day rotations. The median number of operating room days was 2.5 per week. Most ACS units (85%) had an estimated annual volume of more than 2500 emergency consultations (including both trauma and non-trauma) and 80% operated over 1000 cases per year. Nearly all the respondents (94%) were satisfied with the implementation of the ACS unit in their hospital. Conclusion : Most surgeons felt that the implementation of an ACS unit resulted in positive outcomes. However, there should be a sizeable catchment population and number of surgical emergencies to justify the resulting financial and human resources.

Analyse de la distribution d'Escherichia coli, utilisée comme un marqueur microbiologique, dans un réseau de production porcin

La présence d’Escherichia coli pathogènes en élevages porcins entraine des retards de croissance et la mortalité. La transmission des E. coli pathogènes entre les élevages et l'abattoir d’un même réseau de production n'est pas bien décrite. La détection des gènes de virulence des E. coli pathogènes pourrait permettre d’identifier un marqueur de contamination dans le réseau. L’objectif de cette étude a été d’identifier un marqueur de contamination E. coli dans un réseau de production porcine défini afin de décrire certains modes de transmission des E. coli pathogènes. Pour ce faire, une région géographique comprenant 10 fermes d’engraissement, un abattoir et un réseau de transport a été sélectionnée. Trois lots de production consécutifs par ferme ont été suivis pendant 12 mois. Des échantillons environnementaux ont été prélevés à l’intérieur et à l’extérieur des fermes (3 visites d’élevage), dans la cour de l’abattoir (2 visites lors de sorties de lot) et sur le camion de transport. La détection des gènes de virulence (eltB, estA, estB, faeG, stxA, stx2A, eae, cnf, papC, iucD, tsh, fedA) dans les échantillons a été réalisée par PCR multiplexe conventionnelle. La distribution temporelle et spatiale des gènes de virulence a permis d’identifier le marqueur de contamination ETEC/F4 défini par la détection d’au moins un gène d’entérotoxine ETEC (estB, estA et eltB) en combinaison avec le gène de l’adhésine fimbriaire (faeG). La distribution des échantillons positifs ETEC/F4 qualifie la cour de l’abattoir comme un réservoir de contamination fréquenté par les transporteurs, vecteurs de contamination entre les élevages. Ceci suggère le lien microbiologique entre l’élevage, les transporteurs et l’abattoir jouant chacun un rôle dans la dissémination des microorganismes pathogènes et potentiellement zoonotiques en production porcine.

Développement d’un nouveau modèle murin expérimental de sclérodermie

La sclérodermie (SSc) est une maladie rare affectant les personnes génétiquement prédisposées d’une réponse immunitaire défectueuse. Malgré les derniers avancements et développements dans le domaine, l’étiologie et la pathogénèse de la maladie demeurent peu comprises. Par ailleurs, il y a un ralentissement dans la compréhension de cette maladie à cause du manque de modèle animal représentatif de la SSc humaine. Malgré plusieurs lacunes, les souris traitées avec la bléomycine ou portant des modifications génétiques (TSK-1) sont très utilisées dans les études précliniques de la SSc mais elles ne présentent pas toutes les caractéristiques de cette maladie. Pour contribuer à la recherche sur la SSc, la stagiaire postdoctorale Dre Heena Mehta a développé dans le laboratoire du Dre Sarfati en collaboration avec le Dr Senécal, un modèle de souris expérimental induit par l’immunisation de cellules dendritiques (DCs) chargées de peptides de la protéine topoisomérase I (TOPOIA et TOPOIB). Dans le but de caractériser ce modèle murin et d’établir un profil immunitaire, j’ai concentré mes analyses principalement sur les caractéristiques de la SSc telles que la fibrose, l’inflammation, l’hyper-γ-globulinémie polyclonale, la vasculopathie ainsi que de l’expression de cytokines. Brièvement, l’immunisation de souris avec les DCs chargées avec la topoisomérase I (TOPOI) a induit l’inflammation pulmonaire et cutanée, en plus de la fibrose sous forme diffuse (dcSSc). Les souris présentaient également des symptômes de la vasculopathie ainsi que des taux élevés d’anticorps polyclonaux. Les résultats démontraient que les peptides TOPOIA étaient efficaces dans l’induction de la fibrose et de la réponse inflammatoire alors que les peptides TOPOIB étaient surtout impliqués dans la fibrose cutanée. En plus de nos résultats, les observations préliminaires sur le profil de cytokines tissulaires suggéraient que ce modèle pourrait remplacer ou complémenter les autres modèles animaux de SSc.

Mécanismes moléculaires de l’hypertrophie vasculaire dans le modèle animal d’hypertension essentielle (SHR)

La voie de signalisation des phosphoinositides joue un rôle clé dans la régulation du tonus vasculaire. Plusieurs études rapportent une production endogène de l’angiotensin II (Ang II) et de l’endothéline-1 (ET-1) par les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) de rats spontanément hypertendus (spontaneously hypertensive rats : SHR). De plus, l’Ang II exogène induit son effet prohypertrophique sur les CMLVs selon un mécanisme dépendant de la protéine Gqα et de la PKCẟ. Cependant, le rôle de l’axe Gqα/PLCβ/PKCẟ dans l’hypertrophie des CMLVs provenant d’un modèle animal de l’hypertension artérielle n’est pas encore étudié. L’objectif principal de cette thèse est d’examiner le rôle de l’axe Gqα/PLCβ1 dans les mécanismes moléculaires de l’hypertrophie des CMLVs provenant d’un modèle animal d’hypertension artérielle essentielle (spontaneously hypertensive rats : SHR). Nos premiers résultats indiquent que contrairement aux CMLVs de SHR âgés de 12 semaines (absence d’hypertrophie cardiaque), les CMLVs de SHR âgés de 16 semaines (présence d’hypertrophie cardiaque) présentent une surexpression protéique endogène de Gqα et de PLCβ1 par rapport aux CMLVs de rats WKY appariés pour l’âge. L’inhibition du taux d’expression protéique de Gqα et de PLCβ1 par des siRNAs spécifiques diminue significativement le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. De plus, la surexpression endogène des Gqα et PLCβ1, l’hyperphosphorylation de la molécule ERK1/2 et le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR de 16 semaines ont été atténués significativement par des antagonistes des récepteurs AT1 (losartan) et ETA (BQ123), mais pas par l’antagoniste du récepteur ETB (BQ788). L’inhibition pharmacologique des MAPKs par PD98059 diminue significativement la surexpression endogène de Gqα/PLCβ1 et le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. D’un côté, l’inhibition du stress oxydatif (par DPI, inhibiteur de la NAD(P)H oxidase, et NAC , molécule anti-oxydante), de la molécule c-Src (PP2) et des récepteurs de facteurs de croissance (AG1024 (inhibiteur de l’IGF1-R), AG1478 (inhibiteur de l’EGFR) et AG1295 (inhibiteur du PDGFR)) a permis d’atténuer significativement la surexpression endogène élevée de Gqα/PLCβ1 et l’hypertrophie des CMLVs de SHR. D’un autre côté, DPI, NAC et PP2 atténuent significativement l’hyperphosphorylation de la molécule c-Src, des RTKs (récepteurs à activité tyrosine kinase) et de la molécule ERK1/2. Dans une autre étude, nous avons aussi démontré que la PKCẟ montre une hyperphosphorylation en Tyr311 dans les CMLVs de SHR comparées aux CMLVs de WKY. La rottlerin, utilisée comme inhibiteur spécifique de la PKCẟ, inhibe significativement cette hyperphosphorylation en Tyr311 dépendamment de la concentration. L’inhibition de l’activité de la PKCẟ par la rottlerin a été aussi associée à une atténuation significative de la surexpression protéique endogène de Gqα/PLCβ1 et l’hypertrophie des CMLVs de SHR. De plus, l’inhibition pharmacologique de l’activité de la PKCẟ, en amont du stress oxydatif, a permis d’inhiber significativement l’activité de la NADPH, le taux de production élevée de l’ion superoxyde ainsi que l’hyperphosphorylation de la molécule ERK1/2, de la molécule c-Src et des RTKs. À notre surprise, nous avons aussi remarqué une surexpression protéique de l’EGFR et de l’IGF-1R dans les CMLVs de SHR à l’âge de 16 semaines. L’inhibition pharmacologique de l’activité de la PKCẟ, de la molécule c-Src et du stress oxydatif a permis d’inhiber significativement la surexpression protéique endogène de ces RTKs. De plus, l’inhibition de l’expression protéique de l’EGFR et de la molécule c-Src par des siRNA spécifiques atténue significativement le taux d’expression protéique élevé de Gqα et de PLCβ1 ainsi que le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. Des siRNAs spécifiques à la PKCẟ ont permis d’atténuer significativement le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR et confirment le rôle important de la PKCẟ dans les mécanismes moléculaires de l’hypertrophie des CMLVs selon une voie dépendante du stress oxydatif. En conclusion, ces résultats suggèrent un rôle important de l’activation endogène de l’axe Gqα-PLCβ-PKCẟ dans le processus d’hypertrophie vasculaire selon un mécanisme impliquant une activation endogène des récepteurs AT1/ETa, de la molécule c-Src, du stress oxidatif, des RTKs et des MAPKs.

Mécanismes d'action des cellules stromales mésenchymateuses dans le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte

La maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un effet secondaire sérieux de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Cette maladie entraine une haute mortalité et ses symptômes sont dévastateurs. Les traitements actuels de la GvHD comportent plusieurs produits, tels les corticostéroïdes, mais ces derniers sont immunosuppresseurs et leurs effets secondaires sont aussi très dommageables pour les patients et leur guérison. Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) représentent une alternative ou une addition potentielle de traitement pour la GvHD et ces cellules ne semblent pas posséder les effets secondaires des traitements classiques. Un nombre important d’études cliniques faisant l’objet des MSC ont été enregistrées. Malgré cet engouement, le mécanisme de leur immunomodulation reste encore à élucider. Notre objectif est donc de mieux définir ce mécanisme. Nous avons utilisé un modèle simplifié pour simuler la GvHD in vitro. Ce modèle se base sur la stimulation de lymphocytes CD4+ par des cellules dendritiques allogéniques. La mesure de la prolifération de ces cellules stimulées sert d’indicateur de leur réactivité. Selon les résultats obtenus par la technologie CRISPR de génie génétique, les MSC exerceraient leur immunosuppression sur les cellules T CD4+ principalement par la sécrétion de l’enzyme IDO1. Les MSC seraient également capables d’induire certaines cellules CD4+ en cellules régulatrices, un processus indépendant de la sécrétion d’IDO1. Toutefois, ces cellules ne semblent pas correspondre aux cellules Treg conventionnelles.

L’importance du rendement, du soutien des adultes, des attentes de réussite et de la valeur accordée aux mathématiques dans les choix de filières de formation préuniversitaire des étudiantes issues des séquences de mathématiques enrichies

La présente étude s’intéresse aux choix de filières de formation des filles comparées aux garçons. La présence des filles dans les filières de formation dans le domaine des sciences, de la technologie, du génie et de la mathématique (STGM) est moins importante que celle des garçons. Ce fait est documenté dans la plupart des pays industrialisés (OCDE, 2013). Les décideurs sont préoccupés par cette sous-représentation des filles et des femmes dans ces domaines et s’affairent à comprendre le phénomène, dans le but d’agir pour changer la situation (Drouin et al., 2008; MCCCF, 2011). Or, les facteurs d’influence pour expliquer cet écart entre les garçons et les filles sont nombreux et ne font pas l’objet d’un consensus dans la littérature (Ceci et al., 2009). Toutefois, plusieurs s’entendent pour dire que les mathématiques, importantes dans les profils de formation en STGM, et la façon dont les filles les perçoivent pourraient expliquer, en partie, leurs choix (Rowan-Kenyon et al., 2012 et Wang et al., 2013). Ces auteurs ont aussi suggéré que le contexte social et les croyances des filles au sujet des mathématiques seraient déterminants dans le processus de choix impliquant cette discipline. Un modèle théorique sociocognitif, inspiré par les travaux de Lent et al, (1994-2006), expliquant le processus de choix scolaires et professionnels a permis de conceptualiser les liens entre les déterminants socio-motivationnels spécifiques aux mathématiques. L’objectif général de la présente étude était de mieux documenter l’importance des mathématiques dans les choix de filières de formation menant aux carrières en STGM. Spécifiquement, nous avons examiné les relations entre le rendement en mathématiques, la perception des élèves quant au contexte social (soutien des parents et enseignants), leurs attentes de réussite, la valeur qu’ils accordent aux mathématiques (sentiment d’autoefficacité, anxiété, perception de l’utilité et intérêt) et les choix de filières de formation générale après leur secondaire (sciences humaines sans mathématiques, sciences humaines avec mathématiques, sciences de la santé et sciences pures). Nous avons exploré les distinctions entre les filles et les garçons. Pour ce faire, 1129 élèves finissants ont été questionnés au sujet de leurs motivations en mathématiques et de leurs intentions de formation post-secondaire. Par la suite, une comparaison entre les 583 filles et les 543 garçons a été réalisée par des analyses de régression logistiques multinomiales. Les résultats montrent que plusieurs déterminants permettent de dégager des similitudes et des différences quant aux choix de filières de formation des filles et des garçons. D’abord, il semble que pour la plupart des élèves, filles ou garçons, un rendement élevé et un important soutien des enseignants tel que perçu par les élèves à la fin du secondaire est davantage lié aux choix de filières en sciences pures et en sciences de la santé qu’en sciences humaines avec ou sans mathématiques. Toutefois, le soutien des parents perçu est plus déterminant pour les filles qui choisissent les sciences de la santé que pour les garçons. Le soutien des enseignants perçu est plus déterminant pour les garçons qui choisissent les sciences humaines que pour les filles. Aussi, un faible sentiment d’autoefficacité en mathématiques serait associé au choix de filières en sciences humaines, alors qu’une forte anxiété en mathématiques chez les filles serait associée aux filières en sciences de la santé. Pour les garçons, c’est davantage l’intérêt en mathématiques qui est déterminant pour choisir la filière des sciences pures. La perception de l’utilité des mathématiques est déterminante à la fois pour les garçons et pour les filles qui choisissent les filières de sciences les menant à des carrières en STGM. En somme, nos résultats suggèrent que le soutien en mathématiques de la part des adultes significatifs, tel que perçu par les élèves, est moins prépondérant que les attentes de réussite (sentiment d’autoefficacité et anxiété) et la valeur accordée aux mathématiques (intérêt et utilité perçue) pour comparer les garçons et les filles dans leurs choix de filières. À la lumière des résultats obtenus, il nous semble que l’implantation de mesures, dans les milieux scolaires, pour renforcer le sentiment d’autoefficacité des jeunes filles en mathématiques et surtout pour diminuer leur taux d’anxiété dans cette matière serait une voie prometteuse pour atteindre la parité entre les garçons et les filles dans les filières en STGM.

Cost-effectiveness of Transcatheter Mitral Valve Leaflet Repair for the Treatment of Mitral Regurgitation in Heart Failure

Contexte: La régurgitation mitrale (RM) est une maladie valvulaire nécessitant une intervention dans les cas les plus grave. Une réparation percutanée de la valve mitrale avec le dispositif MitraClip est un traitement sécuritaire et efficace pour les patients à haut risque chirurgical. Nous voulons évaluer les résultats cliniques et l'impact économique de cette thérapie par rapport à la gestion médicale des patients en insuffisance cardiaque avec insuffisance mitrale symptomatique. Méthodes: L'étude a été composée de deux phases; une étude d'observation de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de régurgitation mitrale traitée avec une thérapie médicale ou le MitraClip, et un modèle économique. Les résultats de l'étude observationnelle ont été utilisés pour estimer les paramètres du modèle de décision, qui a estimé les coûts et les avantages d'une cohorte hypothétique de patients atteints d'insuffisance cardiaque et insuffisance mitrale sévère traitée avec soit un traitement médical standard ou MitraClip. Résultats: La cohorte de patients traités avec le système MitraClip était appariée par score de propension à une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque, et leurs résultats ont été comparés. Avec un suivi moyen de 22 mois, la mortalité était de 21% dans la cohorte MitraClip et de 42% dans la cohorte de gestion médicale (p = 0,007). Le modèle de décision a démontré que MitraClip augmente l'espérance de vie de 1,87 à 3,60 années et des années de vie pondérées par la qualité (QALY) de 1,13 à 2,76 ans. Le coût marginal était 52.500 $ dollars canadiens, correspondant à un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 32,300.00 $ par QALY gagné. Les résultats étaient sensibles à l'avantage de survie. Conclusion: Dans cette cohorte de patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique et d insuffisance mitrale significative, la thérapie avec le MitraClip est associée à une survie supérieure et est rentable par rapport au traitement médical.