L’importance de la coopération de TRAF1 et LSP1 en aval du récepteur 4-1BB(CD137) pour la survie des lymphocytes

4-1BB (CD137) est un membre de la superfamille TNFR qui est impliqué dans la transmission des signaux de survie aux lymphocytes. TRAF1 est une protéine adaptatrice qui est recrutée par 4-1BB et autres TNFRs et est caractérisée par une expression très restreinte aux lymphocytes, cellules dendritiques et certaines cellules épithéliales. TRAF1 est nécessaire pour l’expansion et la survie des cellules T mémoire en présence d'agonistes anti-4-1BB in vivo. De plus, TRAF1 est requise en aval de 4-1BB pour activer (phosphoryler) la MAP kinase Erk impliquée dans la régulation de la molécule pro-apoptotique Bim. Suite à l’activation du récepteur 4-1BB, TRAF1 et ERK sont impliqués dans la phosphorylation de Bim et la modulation de son expression. L’activation et la régulation de TRAF1 et Bim ont un rôle important dans la survie des cellules T CD8 mémoires. Dans cette étude, nous avons utilisé une approche protéomique afin de pouvoir identifier de nouveaux partenaires de liaison de TRAF1. Utilisant cette stratégie, nous avons identifié que LSP1 (Leukocyte Specific Protein 1) est recruté dans le complexe de signalisation 4-1BB de manière TRAF1 dépendante. Une caractérisation plus poussée de l’interaction entre TRAF1 et LSP1 a montré que LSP1 lie la région unique N-terminal de TRAF1 de façon indépendante de la région conservée C-terminal. À l’instar des cellules T déficientes en TRAF1, les cellules T déficientes en LSP1 ne sont pas capables d’activer ERK en aval de 4-1BB et par conséquent ne peuvent pas réguler Bim. Ainsi, TRAF1 et LSP1 coopèrent en aval de 4-1BB dans le but d’activer ERK et réguler en aval les niveaux de Bim dans les cellules T CD8. Selon la littérature, le récepteur 4-1BB n’est pas exprimé à la surface des cellules B murines, mais le récepteur 4-1BB favorise la prolifération et la survie des cellules B humaines. Cependant, il est important d'étudier l'expression du récepteur 4-1BB dans les cellules B murines afin de disposer d'un modèle murin et de prédire la réponse clinique à la manipulation de 4-1BB. En utilisant différentes stimulations de cellules B murines primaires, nous avons identifié que le récepteur 4-1BB est exprimé à la surface des cellules B de souris suite à une stimulation avec le LPS (Lipopolysaccharides). Une caractérisation plus poussée a montré que le récepteur 4-1BB est induit dans les cellules B murines d'une manière dépendante de TLR4 (Toll Like Receptor 4). Collectivement, notre travail a démontré que la stimulation avec le LPS induit l’expression du récepteur 4-1BB à la surface des cellules B murines, menant ainsi à l'induction de TRAF1. De plus, TRAF1 et LSP1 coopèrent en aval de 4-1BB pour activer la signalisation de la Map kinase ERK dans les cellules B murines de manière similaire aux cellules T. Les cellules B déficientes en TRAF1 et les cellules B déficientes en LSP1 ne sont pas en mesure d'activer la voie ERK en aval de 4-1BB et montrent un niveau d’expression du récepteur significativement diminué comparé aux cellules B d’une souris WT. Ainsi, TRAF1 et LSP1 sont nécessaires pour une expression maximale du récepteur 4-1BB à la surface cellulaire de cellules B murines et coopèrent en aval de 4-1BB afin d'activer la cascade ERK dans les cellules B murines.

Adherence to latent tuberculosis treatment among immigrants in low endemic settings : a scoping review

Contexte : En dépit du fait que la tuberculose est un problème de santé publique important dans les pays en voie de développement, les pays occidentaux doivent faire face à des taux d'infection important chez certaines populations immigrantes. Le risque de développer la TB active est 10% plus élevé chez les personnes atteintes de TB latente si elles ne reçoivent pas de traitement adéquat. La détection et le traitement opportun de la TB latente sont non seulement nécessaires pour préserver la santé de l'individu atteint mais aussi pour réduire le fardeau socio- économique et sanitaire du pays hôte. Les taux d'observance des traitements préventifs de TB latente sont faibles et une solution efficace à ce problème est requise pour contrôler la prévalence de l'infection. L'objectif de ce mémoire est d'identifier les facteurs qui contribuent à l'observance thérapeutique des traitements de TB latente auprès de nouveaux arrivants dans les pays occidentaux où les taux endémiques sont faibles. Méthodologie : Une revue systématique a été effectuée à partir de bases de données et répertoires scientifiques reconnus tels Medline, Medline in Process, Embase, Global Health, Cumulative Index to Nursing, le CINAHL et la librairie Cochrane pour en citer quelques un. Les études recensées ont été publiées après 1997 en français, en anglais, conduites auprès de populations immigrantes de l'occident (Canada, Etats-Unis, Europe, Royaume-Uni, Australie et la Nouvelle Zélande) dont le statut socio-économique est homogène. Résultats : Au total, neuf (9) études réalisées aux Etats-Unis sur des immigrants originaires de différents pays où la TB est endémique ont été analysées: deux (2) études qualitatives ethnographiques, six (6) quantitatives observationnelles et une (1) quantitative interventionnelle. Les facteurs sociodémographiques, les caractéristiques individuelles, familiales, ainsi que des déterminants liés à l'accès et à la prestation des services et soins de santé, ont été analysés pour identifier des facteurs d'observance thérapeutique. L'âge, le nombre d'années passées dans le pays hôte, le sexe, le statut civil, l'emploi, le pays d'origine, le soutien familiale et les effets secondaires et indésirables du traitement de la TB ne sont pas des facteurs ii déterminants de l'adhésion au traitement préventif. Toutefois, l’accès à l'information et de l'éducation adaptées aux langues et cultures des populations immigrantes, sur la TB et des objectifs de traitement explicites, l'offre de plan de traitement plus court et mieux tolérés, un environnement stable, un encadrement et l'adhésion au suivi médical par des prestataires motivés ont émergés comme des déterminants d'observance thérapeutique. Conclusion et recommandation : Le manque d'observance thérapeutique du traitement de la TB latente (LTBI) par des populations immigrantes, qui sont déjà aux prises avec des difficultés d'intégration, de communication et économique, est un facteur de risque pour les pays occidentaux où les taux endémiques de TB sont faibles. Les résultats de notre étude suggèrent que des interventions adaptées, un suivi individuel, un encadrement clinique et des plans de traitement plus courts, peuvent grandement améliorer les taux d'observance et d'adhésion aux traitements préventifs, devenant ainsi un investissement pertinent pour les pays hôtes.

Étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'activité transriptionnelle d'IRF-3, de son activation à sa dégradation

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.