Analyse structure-fonction de la molécule non classique du CMH de classe II HLA-DO

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mécanismes de transcription par l'ARN polymérase II : étude structure-fonction du site catalytique et rôles des facteurs de transcription TFIIA, TFIIE et TFIIF

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude structure-fonction des transporteurs ABC de Candida albicans impliqués dans la résistance aux agents antifongiques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation moléculaire de la région responsable de l'affinité et de la perméabilité du canal calcique ECaC1 (TRPV5)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Spectroscopie Raman de fibres électrofilées : développement de méthodes et application aux fibres individuelles

L’électrofilage est une technique de mise en œuvre efficace et versatile qui permet la production de fibres continues d’un diamètre typique de quelques centaines de nanomètres à partir de l’application d’un haut voltage sur une solution concentrée de polymères enchevêtrés. L’évaporation extrêmement rapide du solvant et les forces d’élongation impliquées dans la formation de ces fibres leur confèrent des propriétés hors du commun et très intéressantes pour plusieurs types d’applications, mais dont on commence seulement à effleurer la surface. À cause de leur petite taille, ces matériaux ont longtemps été étudiés uniquement sous forme d’amas de milliers de fibres avec les techniques conventionnelles telles que la spectroscopie infrarouge ou la diffraction des rayons X. Nos connaissances de leur comportement proviennent donc toujours de la convolution des propriétés de l’amas de fibres et des caractéristiques spécifiques de chacune des fibres qui le compose. Les études récentes à l’échelle de la fibre individuelle ont mis en lumière des comportements inhabituels, particulièrement l’augmentation exponentielle du module avec la réduction du diamètre. L’orientation et, de manière plus générale, la structure moléculaire des fibres sont susceptibles d’être à l'origine de ces propriétés, mais d’une manière encore incomprise. L’établissement de relations structure/propriétés claires et l’identification des paramètres qui les influencent représentent des défis d’importance capitale en vue de tirer profit des caractéristiques très particulières des fibres électrofilées. Pour ce faire, il est nécessaire de développer des méthodes plus accessibles et permettant des analyses structurales rapides et approfondies sur une grande quantité de fibres individuelles présentant une large gamme de diamètre. Dans cette thèse, la spectroscopie Raman confocale est utilisée pour l’étude des caractéristiques structurales, telles que l’orientation moléculaire, la cristallinité et le désenchevêtrement, de fibres électrofilées individuelles. En premier lieu, une nouvelle méthodologie de quantification de l’orientation moléculaire par spectroscopie Raman est développée théoriquement dans le but de réduire la complexité expérimentale de la mesure, d’étendre la gamme de matériaux pour lesquels ces analyses sont possibles et d’éliminer les risques d’erreurs par rapport à la méthode conventionnelle. La validité et la portée de cette nouvelle méthode, appelée MPD, est ensuite démontrée expérimentalement. Par la suite, une méthodologie efficace permettant l’étude de caractéristiques structurales à l’échelle de la fibre individuelle par spectroscopie Raman est présentée en utilisant le poly(éthylène téréphtalate) comme système modèle. Les limites de la technique sont exposées et des stratégies expérimentales pour les contourner sont mises de l’avant. Les résultats révèlent une grande variabilité de l'orientation et de la conformation d'une fibre à l'autre, alors que le taux de cristallinité demeure systématiquement faible, démontrant l'importance et la pertinence des études statistiques de fibres individuelles. La présence de chaînes montrant un degré d’enchevêtrement plus faible dans les fibres électrofilées que dans la masse est ensuite démontrée expérimentalement pour la première fois par spectroscopie infrarouge sur des amas de fibres de polystyrène. Les conditions d'électrofilage favorisant ce phénomène structural, qui est soupçonné d’influencer grandement les propriétés des fibres, sont identifiées. Finalement, l’ensemble des méthodologies développées sont appliquées sur des fibres individuelles de polystyrène pour l’étude approfondie de l’orientation et du désenchevêtrement sur une large gamme de diamètres et pour une grande quantité de fibres. Cette dernière étude permet l’établissement de la première relation structure/propriétés de ces matériaux, à l’échelle individuelle, en montrant clairement le lien entre l’orientation moléculaire, le désenchevêtrement et le module d'élasticité des fibres.

Détermination des propriétés biophysiques et pharmacologiques des canaux potassiques cardiques : importance des sous-unités [alpha] et [bêta]

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mutagenèse semi-aléatoire et analyse dynamique de la [bêta]-lactamase TEM-1 de Escherichia coli

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Analyses mutationnelles et cinétiques de la [bêta]-lactamase TEM-1 de Escherichia coli : vers une meilleure compréhension du phénomène de résistance aux antibiotiques

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Déterminants moléculaires de la sensibilité à la flécainide des canaux potassiques voltage dépendants

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude sur les propriétés physicochimiques et électrochimiques des liquides ioniques redox et leur application en tant qu’électrolyte dans les supercapaciteurs

Ce mémoire porte sur les recherches et les développements dans le domaine des électrolytes à base de liquide ionique redox. Une nouvelle famille de liquide ionique redox basée sur le ferrocenylsulfonyl(trifluoromethylsulfonyl) (FcNTf) a été développée et étudiée pour la première fois afin de démontrer le potentiel de ces liquides ioniques dans les dispositifs de stockage d’énergie. En premier lieu, les liquides ioniques redox (RILs) composés de l’anion électroactif et du cation d’alkylimidazolium sont synthétisés et caractérisés. L’impact de la variation des chaînes alkyles du cation sur les propriétés physicochimiques et électrochimiques du RIL a été étudié. À une faible concentration en solution, l’impact du cation a peu d’influence sur l’ensemble des propriétés. Cependant, à haute concentration (>50 % massique) et sans électrolyte de support, la formation de films en oxydation a été observée à l'électrode positive. Ce point est intéressant pour les futures recherches et développements dans le domaine, puisque la variation des chaînes alkyles du cation des liquides ioniques redox et la formation de films lors de l’oxydation du FcNTf est peu connue et comprise en littérature. De plus, l’optimisation des conditions de solution d'électrolyte RIL dans les supercapaciteurs est aussi présentée. En deuxième lieu, la mise en application des RILs dans les supercapaciteurs a été testée. La performance énergétique et le mécanisme d’autodécharge ont été ciblés dans cette étude. En présence de l’électrolyte redox, la contribution des réactions faradaiques permet d'accomplir un gain énergique de 287 % versus les systèmes purement capacitifs. À cause de la formation de film à l’électrode, l’électrolyte redox FcNTf joue un rôle primordial dans la prévention de l’autodécharge versus les liquides ioniques qui étaient connus jusqu’à présent. Finalement, ce mémoire a permis de mieux comprendre les effets structure-propriétés relative aux modifications du cation chez les liquides ioniques redox.

Les effets du dalcetrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), sur la structure et la fonction des lipoprotéines de haute densité (HDL) dans l’étude dal-PLAQUE2

Introduction : Le dalcetrapib, inhibiteur de la glycoprotéine hydrophobe de transfert des esters de cholestérol (CETP), a été étudié dans le cadre de l’essai clinique de phase II dal-PLAQUE2 (DP2). L’objectif principal est d’étudier l’effet du dalcetrapib après 1 an de traitement sur la structure et la fonction des HDL dans une sous-population de la cohorte DP2. Méthode : Les sujets de la cohorte DP2 ayant une série de mesures de cIMT et des échantillons de plasma et sérum au baseline et à 1 an de traitement furent sélectionnés (379 sujets: 193 du groupe placebo (PCB) et 186 du groupe dalcetrapib (DAL)). Des données biochimiques prédéterminées, le profil des concentrations et tailles des sous-classes de HDL et LDL en résonance magnétique nucléaire (RMN) et 2 mesures de capacité d’efflux de cholestérol (CEC) du sérum ont été explorées. Les données statistiques furent obtenues en comparant les changements à un an à partir du « baseline » avec un ANOVA ou ANCOVA. La procédure normalisée de fonctionnement d’essai d’efflux de cholestérol permet de calculer l’efflux fractionnel (en %) de 3H-cholestérol des lignées cellulaires BHK-ABCA1 (fibroblastes) et J774 (macrophages, voie ABCA1) et HepG2 (hépatocytes, voie SR-BI), vers les échantillons sériques de la cohorte DP2. Résultats : Pour la biochimie plasmatique, un effet combiné des changements d’activité de CETP dans les 2 groupes a causé une réduction de 30% dans le groupe DAL. Après 1 an de traitement dans le groupe DAL, la valeur de HDL-C a augmenté de 35,5% (p < 0,001) et l’apoA-I a augmenté de 14,0% (p < 0,001). Au profil RMN, dans le groupe DAL après 1 an de traitement, il y a augmentation de la taille des HDL-P (5,2%; p < 0,001), des grosses particules HDL (68,7%; p < 0,001) et des grosses particules LDL (37,5%; p < 0,01). Les petites particules HDL sont diminuées (-9,1%; p < 0,001). Il n’y a aucune différence significative de mesure de cIMT entre les deux groupes après 1 an de traitement. Pour la CEC, il y a augmentation significative par la voie du SR-BI et une augmentation via la voie ABCA1 dans le groupe DAL après 1 an de traitement. Conclusion : Après un an de traitement au dalcetrapib, on note une hausse de HDL-C, des résultats plutôt neutres au niveau du profil lipidique par RMN et une CEC augmentée mais trop faible pour affecter la valeur de cIMT chez les échantillons testés.

La relation entre le climat scolaire, le contexte scolaire et l'adoption des différents rôles lors d’une situation de violence scolaire

Le sujet de la présente étude est la violence scolaire, phénomène complexe et polysémique qui préoccupe légitimement le monde de l’éducation depuis plus de trente ans. À partir des analyses factorielles exploratoires, analyses de variance factorielle et finalement analyses multivariées de covariance, cette recherche vise plus précisément à dégager la relation entre le climat scolaire, le contexte scolaire et les différents rôles adoptés par les élèves du niveau secondaire lors d’une situation de violence scolaire. Les données de la présente étude ont été collectées par Michel Janosz et son équipe pendant l’année 2010, dans quatre établissements éducatifs provenant d’une commission scolaire de la grande région de Montréal. L’échantillon de départ est composé de 1750 élèves qui fréquentent des classes ordinaires et spéciales du premier et deuxième cycle du secondaire âgés entre 10 et 18 ans. Pour fins d’analyse, deux petites écoles ainsi que les classes spéciales ont été retirées. Il demeure donc 1551 élèves dans l’échantillon initial analysé. Les résultats des analyses permettent de constater d’une part, la relation significative existante entre les dimensions du climat scolaire et l’adoption des différents rôles lors d’une situation de violence scolaire, les climats d’appartenance et de sécurité étant les plus importants, et d’autre part d’observer des différences dans les perceptions que les élèves ont de la violence scolaire selon le niveau et selon l’école.

Patient «difficile» ou «relation difficile»: Comment agir en physiothérapie?

Travail d’intégration présenté en vue de l’obtention du grade de physiothérapeute en Maîtrise en physiothérapie

Critique féministe matérialiste du droit civil québécois : le travail « domestique » et les violences sexuées, les « impensés » du droit du logement

Cette recherche constitue un essai de théorie critique féministe matérialiste et radicale. Elle poursuit principalement un objectif de dénonciation de la structure actuelle du droit du logement. À partir d’un cadre conceptuel fondé sur le féminisme matérialiste et radical, elle souhaite faire ressortir le point de vue de la classe des femmes dans l’habitation. Le droit du logement est ici utilisé dans un sens large, puisqu’il se réfère à la fois au logement comme phénomène juridique, mais aussi sociologique. À l’intérieur de la discipline juridique, il renvoie à l’ensemble des législations actuellement en vigueur au Québec en ce qui concerne la vie à domicile. Notre étude se concentre sur deux modes d’occupation des lieux, à travers le droit de propriété et le système locatif. Le droit au logement fait l’objet d’une reconnaissance internationale dans les textes portant sur les droits humains. Il est reconnu comme le « droit à un logement suffisant ». Au Canada et au Québec, il ne fait pas l’objet d’une reconnaissance explicite, malgré les engagements pris sur la scène internationale. Un portrait statistique, appuyé sur le critère du sexe, permet de mettre en évidence qu’il existe des écarts entre les hommes et les femmes en ce qui concerne la mise en application du droit du logement. Les femmes accèdent plus difficilement à un logement; elles y effectuent la majorité du travail domestique, de service et de « care » et elles sont les principales victimes des violences commises à domicile. Dans le système d’habitation, l’expérience des femmes se comprend comme une appropriation à la fois privée et collective par la classe des hommes, telle que réfléchie par Colette Guillaumin, qui se concentre autour de la division sexuelle du travail et des violences sexuées. Le droit du logement, dans sa forme actuelle, repose sur l’appropriation de la force de travail des femmes et de leur corps. Ces deux critères permettent de construire une grille d’analyse féministe matérialiste et radicale pour analyser la structure du droit du logement, tel que conçu en droit civil. Cette analyse féministe permet également de situer le droit étatique comme une pratique patriarcale. Cette dernière contribue à assurer le maintien du système d’habitation, qui est assimilable à un système hégémonique, au sens développé par Gramsci. Cette étude réfléchit sur le droit du logement dans le climat politique néolibéral. Le néolibéralisme est développé comme une idéologie qui impose une rationalité marchande à l’ensemble des politiques étatiques. À partir d’une méthode décrite comme métathéorique externe radicalement réflexive, puisqu’elle propose l’importation d’outils conceptuels étrangers à la discipline du droit moderne, nous réfléchissons de manière radicale la construction du droit civil et des institutions qui encadrent le droit du logement. La collecte des données s’effectue à partir de la recherche documentaire. Quatre institutions du droit civil seront examinées dans le détail, soit le sujet du droit, la dichotomie privé/public, la médiation du droit du logement par les biens immeubles, à travers le rapport contractuel et le droit de propriété, et finalement les notaires. L’analyse féministe du sujet du droit insiste sur un paradoxe. D’une part, l’universalité présumée de ce sujet, laquelle permet de poser l’égalité et la liberté pour toutes les personnes juridiques. Or, plutôt que d’être neutre sexuellement comme le prétend le droit positif, nous démontrons comment ce sujet est constamment un membre de la classe des hommes. D’autre part, nous analysons comment le droit reconnaît le sexe de ses sujets, mais surtout comment cette sexualité est construite sur l’idéologie naturaliste. Ce modèle de sujet masculin est fondamental dans la construction du droit du logement. L’étude féministe de la dichotomie privé/public en fait ressortir le caractère situé. En effet, si par essence aucun domaine ou enjeu n’est en soit privé ou public, le processus de qualification, lui, est un acte de pouvoir. Nous verrons comment le droit civil crée des zones de droit privé, comprises comme des zones de non-droit pour les femmes. La qualification de privé dévalue également le travail accompli par cette classe de sexe. Le droit du logement est pourtant centré sur le rapport contractuel et sur le droit de propriété. Il importe alors d’examiner la nature du consentement donné par les femmes comme groupe social dans les contrats de vente et de location. Ces contrats ne prennent pas en compte l’expérience des femmes dans leur formation. Les catégories qui y sont attachées, telles que vendeur.e ou locataire, représentent le point de vue de la classe des hommes. Bien que la popularité de la copropriété auprès de la classe des femmes semble porteuse d’un vent de changement, nous analysons comment le discours dominant qui l’entoure instrumentalise certaines revendications féministes, tout en laissant dans l’ombre la question du travail domestique et des violences sexuées. Finalement, nous nous intéressons aux notaires en les repensant comme des intellectuel.les organiques, tels que conçu.es par Gramsci, pour la classe des hommes. Cette fonction d’intellectuel.les permet de mettre en lumière comment chaque transaction immobilière favorise la reproduction des intérêts patriarcaux, remettant ainsi en question la nature des devoirs de conseil et d’impartialité du notariat. À la lumière de cette analyse, le Code civil du Québec est qualifié dans une perspective féministe matérialiste et radicale pour devenir un système qui institutionnalise l’appropriation des femmes par l’entremise du droit du logement. Ce travail de recherche permet d’envisager certaines pistes de réflexion pour des rénovations potentielles des pratiques juridiques entourant le droit du logement, notamment la pratique notariale, tournées vers des objectifs féministes de justice sociale.