Assessing microvascular function with breathing maneuvers : an oxygenation-sensitive CMR study

Ce projet illustre cinq études, mettant l'emphase sur le développement d'une nouvelle approche diagnostique cardiovasculaire afin d'évaluer le niveau d’oxygène contenu dans le myocarde ainsi que sa fonction microvasculaire. En combinant une séquence de résonance magnétique cardiovasculaire (RMC) pouvant détecter le niveau d’oxygène (OS), des manœuvres respiratoires ainsi que des analyses de gaz artériels peuvent être utilisés comme procédure non invasive destinée à induire une réponse vasoactive afin d’évaluer la réserve d'oxygénation, une mesure clé de la fonction vasculaire. Le nombre de tests diagnostiques cardiaques prescrits ainsi que les interventions, sont en pleine expansion. L'imagerie et tests non invasifs sont souvent effectués avant l’utilisation de procédures invasives. L'imagerie cardiaque permet d’évaluer la présence ou absence de sténoses coronaires, un important facteur économique dans notre système de soins de santé. Les techniques d'imagerie non invasives fournissent de l’information précise afin d’identifier la présence et l’emplacement du déficit de perfusion chez les patients présentant des symptômes d'ischémie myocardique. Néanmoins, plusieurs techniques actuelles requièrent la nécessité de radiation, d’agents de contraste ou traceurs, sans oublier des protocoles de stress pharmacologiques ou physiques. L’imagerie RMC peut identifier une sténose coronaire significative sans radiation. De nouvelles tendances d’utilisation de RMC visent à développer des techniques diagnostiques qui ne requièrent aucun facteur de stress pharmacologiques ou d’agents de contraste. L'objectif principal de ce projet était de développer et tester une nouvelle technique diagnostique afin d’évaluer la fonction vasculaire coronarienne en utilisant l' OS-RMC, en combinaison avec des manœuvres respiratoires comme stimulus vasoactif. Ensuite, les objectifs, secondaires étaient d’utilisés l’OS-RMC pour évaluer l'oxygénation du myocarde et la réponse coronaire en présence de gaz artériels altérés. Suite aux manœuvres respiratoires la réponse vasculaire a été validée chez un modèle animal pour ensuite être utilisé chez deux volontaires sains et finalement dans une population de patients atteints de maladies cardiovasculaires. Chez le modèle animal, les manœuvres respiratoires ont pu induire un changement significatif, mesuré intrusivement par débit sanguin coronaire. Il a été démontré qu’en présence d'une sténose coronarienne hémodynamiquement significative, l’OS-RMC pouvait détecter un déficit en oxygène du myocarde. Chez l’homme sain, l'application de cette technique en comparaison avec l'adénosine (l’agent standard) pour induire une vasodilatation coronarienne et les manœuvres respiratoires ont pu induire une réponse plus significative en oxygénation dans un myocarde sain. Finalement, nous avons utilisé les manœuvres respiratoires parmi un groupe de patients atteint de maladies coronariennes. Leurs myocardes étant altérées par une sténose coronaire, en conséquence modifiant ainsi leur réponse en oxygénation. Par la suite nous avons évalué les effets des gaz artériels sanguins sur l'oxygénation du myocarde. Ils démontrent que la réponse coronarienne est atténuée au cours de l’hyperoxie, suite à un stimuli d’apnée. Ce phénomène provoque une réduction globale du débit sanguin coronaire et un déficit d'oxygénation dans le modèle animal ayant une sténose lorsqu’un supplément en oxygène est donné. En conclusion, ce travail a permis d'améliorer notre compréhension des nouvelles techniques diagnostiques en imagerie cardiovasculaire. Par ailleurs, nous avons démontré que la combinaison de manœuvres respiratoires et l’imagerie OS-RMC peut fournir une méthode non-invasive et rentable pour évaluer la fonction vasculaire coronarienne régionale et globale.

Caractérisation des ataxies hérédodégénératives par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire in vivo

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Perception des vocalisations : études comportementales et d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle événementielle

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Spectroscopie par résonance magnétique des tumeurs cérébrales chez le chien

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Recherche de marqueurs de l'hépatite C en imagerie et spectroscopie par résonance magnétique

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Activation cérébrale en fonction de l'âge et de la complexité du traitement sémantique des mots par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Facteurs de risque de développement de troubles intériorisés : études en Imagerie par Résonance Magnétique structurelle

Plusieurs facteurs de risque de développement de troubles intériorisés, tels que les troubles d’anxiété et de l’humeur, ont été identifiés dans la littérature. Les deux plus importants facteurs de risques regroupent l’adversité vécue durant l’enfance (par exemple la maltraitance) et le risque parental (c’est-à-dire la présence d’un trouble intériorisé chez l’un ou les deux parents). Ces facteurs de risque ont été liés à des changements neuroanatomiques similaires à ceux observés en lien avec les troubles intériorisés. Ainsi, en présence de ces facteurs de risque, des anomalies anatomiques pourraient laisser présager l’apparition prochaine d’une symptomatologie de troubles intériorisés chez des individus encore asymptomatiques. Chez les quelques populations de jeunes investiguées, les participants présentaient des comorbidités et/ou étaient sous médication, ce qui rend difficile l’interprétation des atteintes cérébrales observées. Ce travail de thèse s’est intéressé aux liens entre ces deux facteurs de risque et les substrats neuroanatomiques associés à chacun d’eux, chez des adolescents asymptomatiques et n’étant sous aucune médication. Une première étude a examiné le lien entre le niveau de pratiques parentales coercitives et le niveau de symptômes d’anxiété, mesurés de manière longitudinale depuis la naissance, et les différences neuroanatomiques observées à l’adolescence (voir Chapitre 2). Une deuxième étude a examiné le lien entre le risque parental de développer des troubles d’anxiété et les différences neuroanatomiques observées à l’adolescence (voir Chapitre 3). Une troisième étude s’est intéressée au lien entre le risque parental de développer un trouble de dépression ou un trouble bipolaire et les différences neuroanatomiques observées à l’adolescence (voir Chapitre 4). Les résultats démontrent des différences de volume et/ou d’épaisseur corticale dans plusieurs structures clés impliquées dans le traitement et la régulation des émotions. C’est le cas du cortex préfrontal, de l’amygdale, de l’hippocampe et du striatum. Ces résultats suggèrent que certaines des différences neuroanatomiques observées dans les troubles intériorisés peuvent être présentes avant que le trouble ne se manifeste, et représenter des marqueurs neuronaux du risque de développer le trouble. Les implications théoriques et les limites de ces trois études sont finalement discutées dans le Chapitre 5.

Novel surface-tethered estrogen polymeric platforms in cardiovascular regenerative medicine

L’estradiol (E2) est une hormone femelle qui joue un rôle essentiel, à la fois dans la régulation et dans la détermination de certaines conditions physiologiques in vivo, telle que la différenciation et la prolifération cellulaire. Lorsque l’E2 est donné en supplément, par exemple dans le cas de thérapie hormonale, deux effets sont observés, un effet génomique et un effet non-génomique, de par son interaction avec les récepteurs à œstrogène du noyau ou de la membrane cellulaire, respectivement. L’effet non-génomique est plus difficile à étudier biologiquement parce que l’effet se produit sur une échelle de temps extrêmement courte et à cause de la nature hydrophobe de l’E2 qui réduit sa biodisponibilité et donc son accessibilité aux cellules cibles. C’est pourquoi il est nécessaire de développer des systèmes d’administration de l’E2 qui permettent de n’étudier que l’effet non-génomique de l’œstrogène. Une des stratégies employée consiste à greffer l’E2 à des macromolécules hydrophiles, comme de l’albumine de sérum bovin (BSA) ou des dendrimères de type poly(amido)amine, permettant de maintenir l’interaction de l’E2 avec les récepteurs d’œstrogène de la membrane cellulaire et d’éviter la pénétration de l’E2 dans le noyau des cellules. Toutefois, ces systèmes macromolécules-E2 sont critiquables car ils sont peu stables et l’E2 peut se retrouver sous forme libre, ce qui affecte sa localisation cellulaire. L’objectif de cette thèse est donc de développer de nouvelles plateformes fonctionnalisées avec de l’E2 en utilisant les approches de synthèses ascendantes et descendantes. Le but de ces plateformes est de permettre d’étudier le mécanisme de l’effet non-génomique de l’E2, ainsi que d’explorer des applications potentielles dans le domaine biomédical. L’approche ascendante est basée sur un ligand d’E2 activé, l’acide 17,α-éthinylestradiol-benzoïque, attaché de façon covalente à un polymère de chitosan avec des substitutions de phosphorylcholine (CH-PC-E2). L’estradiol est sous forme de pro-drogue attachée au polymère qui s’auto-assembler pour former un film. L’effet biologique de la composition chimique du film de chitosan-phosphorylcholine a été étudié sur des cellules endothéliales. Les films de compositions chimiques différentes ont préalablement été caractérisés de façon physicochimique. La topographie de la surface, la charge de surface, ainsi que la rhéologie des différents films contenant 15, 25, ou 40% molaires de phosphorylcholine, ont été étudiés par microscopie à force atomique (AFM), potentiel zêta, résonance plasmonique de surface et par microbalance à cristal de quartz avec dissipation (QCM-D). Les résultats de QCM-D ont montré que plus la part molaire en phosphorylcholine est grande moins il y a de fibrinogène qui s’adsorbe sur le film de CH-PC. Des cellules humaines de veine ombilicale (HUVECs) cultivées sur des films de CH-PC25 et de CH-PC40 forment des amas cellulaire appelés sphéroïdes au bout de 4 jours, alors que ce n’est pas le cas lorsque ces cellules sont cultivées sur des films de CH-PC15. L’attachement de l’estradiol au polymère a été caractérisé par plusieurs techniques, telles que la résonance magnétique nucléaire de proton (1H NMR), la spectroscopie infrarouge avec transformée de Fourier à réfraction totale atténuée (FTIR-ATR) et la spectroscopie UV-visible. La nature hydrogel des films (sa capacité à retenir l’eau) ainsi que l’interaction des films avec des récepteurs à E2, ont été étudiés par la QCM-D. Des études d’imagerie cellulaires utilisant du diacétate de diaminofluoresceine-FM ont révélé que les films hydrogels de CH-PC-E2 stimulent la production d’oxyde nitrique par les cellules endothéliales, qui joue un rôle protecteur pour le système cardiovasculaire. L’ensemble de ces études met en valeur les rôles différents et les applications potentielles qu’ont les films de type CH-PC-E2 et CH-PC dans le cadre de la médecine cardiovasculaire régénérative. L’approche descendante est basée sur l’attachement de façon covalente d’E2 sur des ilots d’or de 2 μm disposés en rangées et espacés par 12 μm sur un substrat en verre. Les ilots ont été préparés par photolithographie. La surface du verre a quant à elle été modifiée à l’aide d’un tripeptide cyclique, le cRGD, favorisant l’adhésion cellulaire. L’attachement d’E2 sur les surfaces d’or a été suivi et confirmé par les techniques de SPR et de QCM-D. Des études d’ELISA ont montré une augmentation significative du niveau de phosphorylation de la kinase ERK (marqueur important de l’effet non-génomique) après 1 heure d’exposition des cellules endothéliales aux motifs alternant l’E2 et le cRGD. Par contre lorsque des cellules cancéreuses sont déposées sur les surfaces présentant des motifs d’E2, ces cellules ne croissent pas, ce qui suggère que l’E2 n’exerce pas d’effet génomique. Les résultats de l’approche descendante montrent le potentiel des surfaces présentant des motifs d’E2 pour l’étude des effets non-génomiques de l’E2 dans un modèle in vitro.

Les effets du dalcetrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), sur la structure et la fonction des lipoprotéines de haute densité (HDL) dans l’étude dal-PLAQUE2

Introduction : Le dalcetrapib, inhibiteur de la glycoprotéine hydrophobe de transfert des esters de cholestérol (CETP), a été étudié dans le cadre de l’essai clinique de phase II dal-PLAQUE2 (DP2). L’objectif principal est d’étudier l’effet du dalcetrapib après 1 an de traitement sur la structure et la fonction des HDL dans une sous-population de la cohorte DP2. Méthode : Les sujets de la cohorte DP2 ayant une série de mesures de cIMT et des échantillons de plasma et sérum au baseline et à 1 an de traitement furent sélectionnés (379 sujets: 193 du groupe placebo (PCB) et 186 du groupe dalcetrapib (DAL)). Des données biochimiques prédéterminées, le profil des concentrations et tailles des sous-classes de HDL et LDL en résonance magnétique nucléaire (RMN) et 2 mesures de capacité d’efflux de cholestérol (CEC) du sérum ont été explorées. Les données statistiques furent obtenues en comparant les changements à un an à partir du « baseline » avec un ANOVA ou ANCOVA. La procédure normalisée de fonctionnement d’essai d’efflux de cholestérol permet de calculer l’efflux fractionnel (en %) de 3H-cholestérol des lignées cellulaires BHK-ABCA1 (fibroblastes) et J774 (macrophages, voie ABCA1) et HepG2 (hépatocytes, voie SR-BI), vers les échantillons sériques de la cohorte DP2. Résultats : Pour la biochimie plasmatique, un effet combiné des changements d’activité de CETP dans les 2 groupes a causé une réduction de 30% dans le groupe DAL. Après 1 an de traitement dans le groupe DAL, la valeur de HDL-C a augmenté de 35,5% (p < 0,001) et l’apoA-I a augmenté de 14,0% (p < 0,001). Au profil RMN, dans le groupe DAL après 1 an de traitement, il y a augmentation de la taille des HDL-P (5,2%; p < 0,001), des grosses particules HDL (68,7%; p < 0,001) et des grosses particules LDL (37,5%; p < 0,01). Les petites particules HDL sont diminuées (-9,1%; p < 0,001). Il n’y a aucune différence significative de mesure de cIMT entre les deux groupes après 1 an de traitement. Pour la CEC, il y a augmentation significative par la voie du SR-BI et une augmentation via la voie ABCA1 dans le groupe DAL après 1 an de traitement. Conclusion : Après un an de traitement au dalcetrapib, on note une hausse de HDL-C, des résultats plutôt neutres au niveau du profil lipidique par RMN et une CEC augmentée mais trop faible pour affecter la valeur de cIMT chez les échantillons testés.

Études cognitive et neuroanatomique fonctionnelle des hallucinations auditives dans la schizophrénie

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Magnetic properties of paramagnetic systems : density functional studies

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

A new SOS-DFPT approximation for NMR shielding calculations : the Loc.3 correction applied to the catalytic mechanism of Serine Proteases

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

De computatione quantica

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Plan de déploiement de la tomographie par émission de positrons au Québec basé sur l'évaluation des technologies de la santé

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mutagenèse semi-aléatoire et analyse dynamique de la [bêta]-lactamase TEM-1 de Escherichia coli

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.