Le climat social des écoles secondaires, les problèmes de comportement en classe et les comportements antisociaux

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La relation entre l'utilisation du temps et le comportement des élèves en classe de musique au premier cycle du secondaire

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

GeoGebraTUTOR : développement d’un système tutoriel autonome pour l’accompagnement d’élèves en situation de résolution de problèmes de démonstration en géométrie plane et genèse d’un espace de travail géométrique idoine

Travaux d'études doctorales réalisées conjointement avec les travaux de recherches doctorales de Nicolas Leduc, étudiant au doctorat en génie informatique à l'École Polytechnique de Montréal.

Logements insalubres en contexte pluriethnique : étude de cas et pistes d'intervention pour le quartier Norgate dans l'arrondissement Saint-Laurent à Montréal

Ce mémoire explore le rôle du logement dans l'expérience migratoire des nouveaux et nouvelles arrivantes à Montréal et l'impact de celui-ci sur les premières années d'installation, en fonction des caractéristiques socioculturelles des individus. Pour ce faire, une étude collaborative a été menée sur le cas spécifique du quartier de Norgate, situé en plein cœur de l'arrondissement Saint-Laurent. Norgate est un quartier où se produit un renouvellement constant de locataires d'origine immigrante en provenance des quatre coins du monde, et où subsistent d'importants problèmes de pauvreté. En se penchant sur ce milieu de vie et sur les conditions d'habitat de ses résident-e-s, nous avons constaté à quel point un nombre important de locataires vivaient dans des logements en mauvais état, et parfois même dans de graves conditions d'insalubrité. Nous avons cherché à comprendre comment un tel espace urbain pouvait en venir à être aussi dégradé et quels étaient les rôles et responsabilités des différents paliers étatiques face à une telle situation. À travers ce processus, nous avons exploré l'ensemble des possibilités d'action proposées par les différents acteurs (institutionnels, communautaires, résidentiels) ayant un potentiel pouvoir d'agir dans le quartier. Ce mémoire montre comment la problématique des logements dans l'espace urbain est liée à une multitude de facteurs interreliés et qui s'influencent mutuellement, d'où la nécessité d'une approche systémique dans l'analyse du champ de l'anthropologie urbaine. Il cherche également à montrer en quoi un mouvement urbain efficient nécessite un partenariat rigoureux entre les différents acteurs agissant sur le territoire, dans une logique de compréhension et de respect de la diversité des tactiques.

Reciprocal Prospective Associations Between Depressive Symptoms and Perceived Relationship With Parents in Early Adolescence

Objective: Adolescent depressive symptoms are associated with difficult family relationships. Family systems and interpersonal theories of depression suggest that this association could reflect a circular process in which symptoms and family functioning affect each other over time. Few longitudinal studies have tested this hypothesis, and the results of these studies have been equivocal. In this study, we examine reciprocal prospective associations in early adolescence between depressive symptoms and 2 important aspects of parent–child relationships: communication and conflict. Methods: Participants were 3862 students who annually filled out self-reports. Path analysis was used to examine prospective associations between depressive symptoms and perceived communication and conflict with parents from the age of 12 to 13 and 14 to 15 years. Independence of these associations was assessed by controlling for family context (parental separation and family socioeconomic status) and adolescent behaviour problems (delinquent behaviours and substance use). Sex differences were evaluated with multiple group analysis. Results: Reciprocal prospective associations were found between depressive symptoms and perceived conflict with parents, but not between depressive symptoms and communication with parents. Depressive symptoms were found to predict poorer communication with parents over time, but communication was not predictive of lower depressive symptoms in subsequent years. All paths were sex-invariant and independent from family context and behaviour problems. Conclusion: This study highlights the importance of considering the potential impact of adolescent symptomatology on parent–child relationships and suggests that reciprocity may characterize the association between depressive symptoms and negative aspects of parent–child relationships. The role of adolescent perceptions in the interplay between depressive symptoms and family relationships remains to be clarified.

Climat motivationnel en éducation physique et besoins psychologiques : impact sur les buts d’accomplissement, les attitudes et les habitudes des élèves

Pour permettre de mieux comprendre la problématique du désengagement des adolescents en éducation physique et aussi à l’endroit de l’activité physique en général, la présente étude avait pour objectif d’examiner les liens entre, d’une part, le climat motivationnel en classe d’éducation physique (maîtrise et performance) et les besoins psychologiques des élèves des deux sexes (compétence, autonomie et appartenance) et, d’autre part, les buts d’accomplissement (maîtrise, performance-approche et performance-évitement) poursuivis en éducation physique. Elle visait aussi à examiner l’impact des buts d’accomplissement sur les attitudes et habitudes des adolescents à l’endroit de l’activité physique en général. Pour atteindre ces objectifs, 909 élèves (âge moyen = 13,87[0,94]) ont rempli des questionnaires à items auto-révélés à trois reprises pendant l’année scolaire. Des modèles d’équations structurelles (AMOS 22), des analyses d’invariance ainsi que l’approche sans contrainte ont servi à analyser les données. Les résultats indiquent que les buts d’accomplissement des élèves varient en fonction du climat motivationnel perçu et que le sentiment de compétence entretient une relation positive avec les trois buts d’accomplissement. Ces relations étaient invariantes selon le sexe des élèves. Par ailleurs, une seule interaction climat-besoin s’est avérée significative : l’interaction entre le climat de maîtrise et le sentiment d’autonomie prédit négativement l’adoption de buts de performance-évitement. Cela signifie que la perception d’un climat de maîtrise réduit l’adoption de buts de performance-évitement par les élèves, mais seulement lorsque ceux-ci affichent un fort sentiment d’autonomie. Finalement, l’adoption de buts de maîtrise et de buts de performance-approche en éducation physique exerce une influence positive sur les attitudes des élèves qui, à leur tour, influencent leurs habitudes en activité physique. Seule l’adoption de buts de performance-approche entretient une relation positive directe avec les habitudes des élèves. En conclusion, l’enseignant d’éducation physique peut agir sur la motivation et l’engagement des élèves en classe, mais aussi à l’extérieur des cours, en instaurant un climat motivationnel de maîtrise et en aidant les élèves à satisfaire leur besoin de compétence.

Mise à l’essai d’une séquence d’apprentissage intégrant des chansons comme source primaire pour développer la compétence 2 : interpréter la réalité sociale à l’aide de la méthode historique

Ce mémoire a pour objet la mise à l’essai d’une séquence d’apprentissage intégrant des chansons comme sources primaires pour développer la compétence 2– interpréter la réalité sociale à l’aide de la méthode historique. Le ministère de l’Éducation du Québec et les écrits scientifiques (Côté, 2008; LENOIR et SAUVÉ, 2010; Turner-Bisset, 2001) s’attendent à ce que l’élève terminant ses études secondaires raisonne à partir de faits tirés des sources qui lui sont accessibles, notamment des sources primaires. Or, on constate trois lacunes dans la pratique enseignante : le petit nombre de sources travaillées, l’inégalité de leurs interprétations et la faiblesse de leurs critiques (Byrom, 2005; Pickles, 2010; Watson, 1998). Aussi, peu de cas utilisent la chanson comme source primaire. La séquence d’apprentissages sur la Deuxième Guerre mondiale que l’enseignante française Sylvaine Moreau (2012) a rendue disponible sur Internet a donc servi de point de départ à cette mise à l’essai afin de comprendre ce qu’il en est. Comme il y a un aller-retour régulier prévu entre l’adaptation du matériel pédagogique au contexte scolaire québécois et les observations en classe c’est la recherche-développement qui semble l’approche la plus efficace (Artigue, 1989; Harvey et Loiselle, 2009). Quatre enseignants montréalais ont accepté une entrevue avec l’auteure de cette recherche. Ils ont adapté le matériel au contexte scolaire, ils ont été observés en classe et les réponses écrites des élèves ont été analysées grâce, notamment, au programme N’Vivo. En explorant les données qualitatives recueillies, on constate le petit nombre de sources travaillées puisque les réponses ne reprennent que ce qui a été vu en classe, priorisant même certains types de sources. La faiblesse des critiques est criante puisque des étapes jugées « inutiles » par certains élèves sont laissées incomplètes. Finalement, l’auteure remarque l’inégalité des interprétations liée à une barrière de niveau de langue. Les métaphores et le vocabulaire de certaines chansons semblent un défi.

Développements en analyse génétique du comportement humain : application de l'analyse hiérarchique multi-niveau au devis de jumeaux

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Influences du soutien social et du stress sur le comportement maternel d'adolescentes en interaction avec leur enfant de 24 mois : une analyse longitudinale et transactionnelle

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Comportement et rendement scolaire au début du primaire : les attributions causales et d'intentions, des processus en jeu?

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le profil des récidivistes en matière de conduite avec capacités affaiblies par l’alcool : une étude des caractéristiques neuropsychologiques et psychologiques des contrevenants selon leur sexe

Durant les dernières décennies, les différences intersexes en matière de conduite avec les capacités affaiblies par l’alcool (CCAA) ont suscité l’attention, alors que le comportement est en augmentation chez les femmes tandis qu’il diminue chez les hommes. Les données suggèrent que, chez les femmes, la CCAA s’associe à des caractéristiques psychologiques différentes de celles qui se retrouvent chez les contrevenants masculins (c.-à-d. davantage de problèmes liés à l’alcool et aux drogues et de psychopathologies, mais moins de recherche de sensations et de comportements délinquants). Malgré ce profil différentiel, les femmes contrevenantes de la CCAA demeurent une population hautement méconnue, particulièrement en ce qui a trait au profil des récidivistes. Alors que chez les hommes, des données émergentes indiquent que des limitations cognitives sont présentes chez les récidivistes et qu’elles constituent potentiellement un mécanisme sous-jacent au comportement, le profil cognitif des femmes récidivistes demeure inexploré. Des données exploratoires obtenues chez les contrevenantes et la documentation de champs de recherche connexes suggèrent que les femmes se distinguent notamment en ce qui concerne leur fonctionnement exécutif qui pourrait être préservé, alors que leur fonctionnement visuospatial serait déficitaire en comparaison de leurs vis-à-vis masculins. L’objectif de la présente thèse est d’approfondir les connaissances sur les caractéristiques des femmes récidivistes, ce qui permettra de mieux comprendre l’hétérogénéité de cette population et de générer des hypothèses au regard des mécanismes cognitifs sous-jacents à la répétition du comportement de CCAA. Plus spécifiquement, la thèse a pour objectif premier d’étudier les différences entre les sexes en matière de fonctionnement visuospatial et de mémoire visuelle, d’attention et de fonctionnement exécutif (c.-à-d. flexibilité cognitive, abstraction, inhibition). L’objectif secondaire consiste à comparer ces contrevenants au regard de leurs caractéristiques psychologiques (problèmes liés à l’alcool et aux drogues, impulsivité, recherche de sensations, traits antisociaux, anxiété et dépression). L’hypothèse examinée soutient que les femmes et les hommes récidivistes de la CCAA performent moins bien que les femmes et les hommes non-contrevenants en termes de fonctionnement visuospatial, attentionnel et exécutif. En outre, il est attendu que les femmes récidivistes présentent des performances inférieures à celles des hommes récidivistes en ce qui a trait aux fonctions visuospatiales. Par ailleurs, l’hypothèse prévoit que les hommes récidivistes aient des performances inférieures à celles des femmes récidivistes sur le plan exécutif et attentionnel. En matière de caractéristiques psychologiques, il est attendu que les femmes et les hommes récidivistes présentent significativement plus de problèmes liés à l’alcool et aux drogues, d’impulsivité, de recherche de sensations et d’indices de psychopathologies (tendance antisociale, dépression, anxiété) que les non-contrevenants. En outre, il est attendu que les femmes récidivistes présentent plus de problèmes liés à l’alcool et aux drogues et d’indices de dépression et d’anxiété que les hommes récidivistes. Enfin, il est attendu que les hommes récidivistes présentent significativement plus d’impulsivité, de recherche de sensations et de traits antisociaux que les femmes récidivistes. Ces hypothèses se confirment partiellement, alors que les hommes récidivistes (n = 39) présentent des performances inférieures à celles des hommes non-contrevenants (n = 20) et des femmes récidivistes (n = 20) sur le plan attentionnel et exécutifs. Toutefois, les femmes récidivistes ne se distinguent pas des femmes non-contrevenantes (n = 20) en matière de fonctionnement neuropsychologique. En ce qui a trait aux caractéristiques psychologiques, les résultats soutiennent partiellement les hypothèses. La discussion met en lumière que les femmes et des hommes récidivistes présentent des caractéristiques similaires, hormis en ce qui a trait au fonctionnement attentionnel et exécutif qui semble jouer un rôle dans la récidive au masculin, alors que cela n’apparaît pas être le cas chez les femmes chez qui le comportement pourrait être davantage situationnel. La nécessité que des études futures soient réalisées au moyen de devis expérimentaux, de même que les difficultés inhérentes au recrutement des femmes récidivistes sont discutées.

Interrelated product design activities sequencing with efficient tabu search algorithms

This paper proposes and investigates a metaheuristic tabu search algorithm (TSA) that generates optimal or near optimal solutions sequences for the feedback length minimization problem (FLMP) associated to a design structure matrix (DSM). The FLMP is a non-linear combinatorial optimization problem, belonging to the NP-hard class, and therefore finding an exact optimal solution is very hard and time consuming, especially on medium and large problem instances. First, we introduce the subject and provide a review of the related literature and problem definitions. Using the tabu search method (TSM) paradigm, this paper presents a new tabu search algorithm that generates optimal or sub-optimal solutions for the feedback length minimization problem, using two different neighborhoods based on swaps of two activities and shifting an activity to a different position. Furthermore, this paper includes numerical results for analyzing the performance of the proposed TSA and for fixing the proper values of its parameters. Then we compare our results on benchmarked problems with those already published in the literature. We conclude that the proposed tabu search algorithm is very promising because it outperforms the existing methods, and because no other tabu search method for the FLMP is reported in the literature. The proposed tabu search algorithm applied to the process layer of the multidimensional design structure matrices proves to be a key optimization method for an optimal product development.

La tagatose-1,6-bisphosphate aldolase et la fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : mécanisme et stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase qui fait preuve d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-bisphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-bisphosphate (FBP), du sorbose-1,6-bisphosphate et du psicose-1,6-bisphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Aldolase de classe I, qui donc catalyse sa réaction en formant un intermédiaire covalent obligatoire, ou base de Schiff, avec son susbtrat, la TBP aldolase de S. pyogenes partage 14 % d’identité avec l’enzyme modèle de cette famille, la FBP aldolase de muscle de mammifère. Bien que le mécanime catalytique de la FBP aldolase des mammifères ait été examiné en détails et qu’il soit approprié d’en tirer des renseignements quant à celui de la TBP aldolase, le manque singulier de stéréospécificité de cette dernière tant dans le sens du clivage que celui de la condensation n’est toujours pas éclairci. Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution des structures de l’enzyme native et mutée, en complexe avec des subtrats et des inhibiteurs compétitifs, à des résolutions comprises entre 1.8 Å et 2.5 Å. Le trempage des cristaux de TBP aldolase native et mutante dans une solution saturante de FBP ou TBP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire covalent lié à la Lys205, la lysine catalytique. La determination des profils pH de la TBP aldolase native et mutée, entreprise afin d'évaluer l’influence du pH sur la réaction de clivage du FBP et TBP et ìdentifier le(s) résidu(s) impliqué(s), en conjonction avec les données structurales apportées par la cristallographie, ont permis d’identifier sans équivoque Glu163 comme résidu responsable du clivage. En effet, le mode de liaison sensiblement différent des ligands utilisés selon la stéréochimie en leur C3 et C4 permet à Glu163, équivalent à Glu187 dans la FBP aldolase de classe I, d’abstraire le proton sur l’hydroxyle du C4 et ainsi d’amorcer le clivage du lien C3-C4. L’étude du mécanimse inverse, celui de la condensation, grâce par exemple à la structure de l’enzyme native en complexe avec ses substrats à trois carbones le DHAP et le G3P, a en outre permis d’identifier un isomérisme du substrat G3P comme possible cause de la synthèse des isomères en C4 par cette enzyme. Ce résultat, ainsi que la decouverte d’un possible isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP, identifié précedemment, permet de cerner presque complètement les particularités du mécanisme de cette enzyme et d’expliquer comment elle est capable de synthétiser les quatres stéréoisomères 3(S/R), 4(S/R). De plus, la résolution de ces structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. Enfin, la résolution de la structure du mutant Lys229→Met de la FBP aldolase de muscle en complexe avec la forme cyclique du FBP, de même que des études cristallographiques sur le mutant équivalent Lys205→Met de la TBP aldolase de S. pyogenes et des expériences de calorimétrie ont permis d’identifier deux résidus particuliers, Ala31 et Asp33 chez la FBP aldolase, comme possible cause de la discrimination de cette enzyme contre les substrats 3(R) et 4(S), et ce par encombrement stérique des substrats cycliques. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Bases moléculaires et cellulaires d’un trouble neurodéveloppemental causé par l’haploinsuffisance de SYNGAP1

La déficience intellectuelle est la cause d’handicap la plus fréquente chez l’enfant. De nombreuses évidences convergent vers l’idée selon laquelle des altérations dans les gènes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodéveloppementales telles que la déficience intellectuelle ou encore l’autisme. Jusqu’à récemment, la majorité des mutations associées à la déficience intellectuelle a été liée au chromosome X ou à la transmission autosomique récessive. D’un autre côté, plusieurs études récentes suggèrent que des mutations de novo dans des gènes à transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticité synaptique peuvent être à la source d’une importante fraction des cas de déficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de l’exome et le séquençage de l’ADN génomique, notre laboratoire a précédemment reporté les premières mutations pathogéniques dans le gène à transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernières ont été associées à des troubles comportementaux tels que la déficience intellectuelle, l’inattention, des problèmes d’humeur, d’impulsivité et d’agressions physiques. D’autres patients sont diagnostiqués avec des troubles autistiques et/ou des formes particulières d’épilepsie généralisée. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) résulte en des déficits comme l’hyperactivité locomotrice, une réduction du comportement associée à l’anxiété, une augmentation du réflexe de sursaut, une propension à l’isolation, des problèmes dans le conditionnement à la peur, des troubles dans les mémoires de travail, de référence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- représente un modèle approprié pour l’étude des effets délétères causés par l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur le développement de circuits neuronaux. D’autre part, il est de première importance de statuer si les mutations humaines aboutissent à l’haploinsuffisance de la protéine. SYNGAP1 encode pour une protéine à activité GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entraîne l’augmentation des niveaux d’activité de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogenèse anormale des épines dendritiques et un excès dans la concentration des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs études suggèrent que l’augmentation précoce de l’insertion des récepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue à certains phénotypes observés chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les conséquences de l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) d’identifier l’impact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de déterminer si SYNGAP1 contribue au développement et à la fonction des circuits GABAergiques; 3) de révéler comment l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publié les premières mutations humaines de type faux-sens dans le gène SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernières sont toutes de novo à l’exception de c.283dupC, héritée d’un père mosaïque pour la même mutation. Dans cette étude, nous avons confirmé que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 présentent, entre autre, des phénotypes associés à des troubles comportementaux relatifs à la déficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de l’ADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales réduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de l’activité neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle précédemment répertoriée R579X, n’engendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces résultats suggèrent que ces mutations faux-sens et tronquante résultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour conséquences d’affecter la régulation du développement cérébral. Plusieurs études publiées suggèrent que les déficits cognitifs associés à l’haploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent émerger d’altérations dans le développement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manière ces mutations affectent le développement des interneurones GABAergiques résultant en un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition et aux déficits cognitifs restent sujet de controverses. Par conséquent, nous avons examiné la contribution de Syngap1 dans le développement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons généré une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allèle de Syngap1 est spécifiquement excisé dans les interneurones GABAergiques issus de l’éminence ganglionnaire médiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons démontré que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs résulte en des altérations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densité synaptique. De plus, réalisés sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux évoqués au moyen de l’optogénétique (oIPSC) dévoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons comparé les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ à celles de leurs congénères contrôles dans une batterie de tests comportementaux. À l’inverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne présentent pas d’hyperactivité locomotrice, ni de comportement associé à l’anxiété. Cependant, elles démontrent des déficits similaires dans la mémoire de travail et de reconnaissance sociale, suggérant que l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques dérivés de l’éminence ganglionnaire médiale récapitule en partie certains des phénotypes cognitifs observés chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD établissent pour la première fois que les mutations humaines dans le gène SYNGAP1 associés à la déficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protéine. Mes études dévoilent, également pour la première fois, l’influence significative de ce gène dans la régulation du développement et de la fonction des interneurones. D’admettre l’atteinte des cellules GABAergiques illustre plus réalistement la complexité de la déficience intellectuelle non syndromique causée par l’haploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une compréhension raffinée de cette condition neurodéveloppementale pourra mener à une approche thérapeutique adéquate.

The role of mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway and synaptic protein GABAA-R in cortical GABAergic cell connectivity

Quelque 30 % de la population neuronale du cortex mammalien est composée d’une population très hétérogène d’interneurones GABAergiques. Ces interneurones diffèrent quant à leur morphologie, leur expression génique, leurs propriétés électrophysiologiques et leurs cibles subcellulaires, formant une riche diversité. Après leur naissance dans les éminences ganglioniques, ces cellules migrent vers les différentes couches corticales. Les interneurones GABAergiques corticaux exprimant la parvalbumin (PV), lesquels constituent le sous-type majeur des interneurones GABAergiques, ciblent spécifiquement le soma et les dendrites proximales des neurones principaux et des neurones PV+. Ces interneurones sont nommés cellules à panier (Basket Cells –BCs) en raison de la complexité morphologique de leur axone. La maturation de la connectivité distincte des BCs PV+, caractérisée par une augmentation de la complexité de l’axone et de la densité synaptique, se déroule graduellement chez la souris juvénile. Des travaux précédents ont commencé à élucider les mécanismes contrôlant ce processus de maturation, identifiant des facteurs génétiques, l’activité neuronale ainsi que l’expérience sensorielle. Cette augmentation marquante de la complexité axonale et de la synaptogénèse durant cette phase de maturation suggère la nécessité d’une synthèse de protéines élevée. La voie de signalisation de la cible mécanistique de la rapamycine (Mechanistic Target Of Rapamycin -mTOR) a été impliquée dans le contrôle de plusieurs aspects neurodéveloppementaux en régulant la synthèse de protéines. Des mutations des régulateurs Tsc1 et Tsc2 du complexe mTOR1 causent la sclérose tubéreuse (TSC) chez l’humain. La majorité des patients TSC développent des problèmes neurologiques incluant des crises épileptiques, des retards mentaux et l’autisme. D’études récentes ont investigué le rôle de la dérégulation de la voie de signalisation de mTOR dans les neurones corticaux excitateurs. Toutefois, son rôle dans le développement des interneurones GABAergiques corticaux et la contribution spécifique de ces interneurones GABAergiques altérés dans les manifestations de la maladie demeurent largement inconnus. Ici, nous avons investigué si et comment l’ablation du gène Tsc1 perturbe le développement de la connectivité GABAergique, autant in vitro que in vivo. Pour investiguer le rôle de l’activation de mTORC1 dans le développement d’une BC unique, nous avons délété le gène Tsc1 en transfectant CRE-GFP dirigé par un promoteur spécifique aux BCs dans des cultures organotypiques provenant de souris Tsc1lox. Le knockdown in vitro de Tsc1 a causé une augmentation précoce de la densité des boutons et des embranchements terminaux formés par les BCs mutantes, augmentation renversée par le traitement à la rapamycine. Ces données suggèrent que l’hyperactivation de la voie de signalisation de mTOR affecte le rythme de la maturation des synapses des BCs. Pour investiguer le rôle de mTORC1 dans les interneurones GABAergiques in vivo, nous avons croisé les souris Tsc1lox avec les souris Nkx2.1-Cre et PV-Cre. À P18, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Tsc1flox/flox ont montré une hyperactivation de mTORC1 et une hypertrophie somatique des BCs de même qu’une augmentation de l’expression de PV dans la région périsomatique des neurones pyramidaux. Au contraire, à P45 nous avons découvert une réduction de la densité des punctas périsomatiques PV-gephyrin (un marqueur post-synaptique GABAergique). L’étude de la morphologie des BCs en cultures organotypiques provenant du knock-out conditionnel Nkx2.1-Cre a confirmé l’augmentation initiale du rythme de maturation, lequel s’effondre ensuite aux étapes développementales tardives. De plus, les souris Tg(Nkx2.1Cre);Tsc1flox/flox montrent des déficits dans la mémoire de travail et le comportement social et ce d’une façon dose-dépendante. En somme, ces résultats suggèrent que l’activation contrôlée de mTOR régule le déroulement de la maturation et la maintenance des synapses des BCs. Des dysfonctions de la neurotransmission GABAergique ont été impliquées dans des maladies telles que l’épilepsie et chez certains patients, elles sont associées avec des mutations du récepteur GABAA. De quelle façon ces mutations affectent le processus de maturation des BCs demeuret toutefois inconnu. Pour adresser cette question, nous avons utilisé la stratégie Cre-lox pour déléter le gène GABRA1, codant pour la sous-unité alpha-1 du récepteur GABAA dans une unique BC en culture organotypique. La perte de GABRA1 réduit l’étendue du champ d’innervation des BCs, suggérant que des variations dans les entrées inhibitrices en raison de l’absence de la sous-unité GABAAR α1 peuvent affecter le développement des BCs. La surexpression des sous-unités GABAAR α1 contenant des mutations identifiées chez des patients épileptiques ont montré des effets similaires en termes d’étendue du champ d’innervation des BCs. Pour approfondir, nous avons investigué les effets de ces mutations identifiées chez l’humain dans le développement des épines des neurones pyramidaux, lesquelles sont l’endroit privilégié pour la formation des synapses excitatrices. Somme toute, ces données montrent pour la première fois que différentes mutations de GABRA1 associées à des syndromes épileptiques peuvent affecter les épines dendritiques et la formation des boutons GABAergiques d’une façon mutation-spécifique.