Systèmes intégrables et superintégrables classiques et quantiques avec champ magnétique

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Études du ciblage intracellulaire des molécules non classiques du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation des molécules non-classiques du complexe majeur d'histocompatibilité humain HLA-DM et HLA-DO

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude de la migration des populations de lymphocytes B du sang de patients infectés par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)

La dérégulation du compartiment de cellules B est une conséquence importante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi qu’une variation des fréquences relatives des différentes populations de lymphocytes B chez les individus infectés par rapport aux contrôles sains. Notre laboratoire a précédemment démontré l’implication des cellules dendritiques dans la dérégulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors l’études menées chez la souris transgénique présentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgénique, l’infection au VIH-1 fut associée à une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De façon intéressante, nous observons chez les contrôleurs élites une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ. Il s’agit du seul changement important chez les contrôleurs élites et reflète possiblement un recrutement de ces cellules vers la périphérie ainsi qu’une implication dans des mécanismes de contrôle de l’infection. Pour tenter d’expliquer et de mieux comprendre ces variations dans les fréquences des populations B, nous avons analysé les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. L’étude longitudinale de cohortes de patients avec différents types de progression clinique ou de contrôle de l’infection démontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorité des chimiokines analysées chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrôleurs élites conservent des niveaux normaux de chimiokines, démontrant leur capacité à maintenir l’homéostasie. La migration des populations de cellules B semble être modulée selon la progression ou le contrôle de l’infection. Les contrôleurs élites présentent une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ et une augmentation de la fréquence d’expression du récepteur CXCR7 associé à la MZ chez la souris, suggérant un rôle important des cellules de la MZ dans le contrôle de l’infection au VIH-1. De façon générale, les résultats dans cette étude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de l’infection au VIH-1 et pourront contribuer à élaborer des stratégies préventives et thérapeutiques contre ce virus.

Mécanismes d'action des cellules stromales mésenchymateuses dans le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte

La maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un effet secondaire sérieux de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Cette maladie entraine une haute mortalité et ses symptômes sont dévastateurs. Les traitements actuels de la GvHD comportent plusieurs produits, tels les corticostéroïdes, mais ces derniers sont immunosuppresseurs et leurs effets secondaires sont aussi très dommageables pour les patients et leur guérison. Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) représentent une alternative ou une addition potentielle de traitement pour la GvHD et ces cellules ne semblent pas posséder les effets secondaires des traitements classiques. Un nombre important d’études cliniques faisant l’objet des MSC ont été enregistrées. Malgré cet engouement, le mécanisme de leur immunomodulation reste encore à élucider. Notre objectif est donc de mieux définir ce mécanisme. Nous avons utilisé un modèle simplifié pour simuler la GvHD in vitro. Ce modèle se base sur la stimulation de lymphocytes CD4+ par des cellules dendritiques allogéniques. La mesure de la prolifération de ces cellules stimulées sert d’indicateur de leur réactivité. Selon les résultats obtenus par la technologie CRISPR de génie génétique, les MSC exerceraient leur immunosuppression sur les cellules T CD4+ principalement par la sécrétion de l’enzyme IDO1. Les MSC seraient également capables d’induire certaines cellules CD4+ en cellules régulatrices, un processus indépendant de la sécrétion d’IDO1. Toutefois, ces cellules ne semblent pas correspondre aux cellules Treg conventionnelles.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Repenser l’histoire de la jouabilité : l’émergence du jeu de stratégie en temps réel

L’objectif de cette thèse est de réfléchir aux enjeux d’une histoire du jeu de stratégie en temps réel (STR). Il s’agit de mieux comprendre les contextes dans lesquels le genre prend sens pour historiciser son émergence et sa période classique. Cette thèse cherche à documenter, d’une part, la cristallisation du STR en tant qu’objet ayant une forme relativement stable et en tant que corpus précis et identifié et, d’autre part, l’émergence des formes de jouabilité classiques des STR. La première partie est consacrée à décrire l’objet de cette recherche, pour mieux comprendre la complexité du terme « stratégie » et de la catégorisation « jeu de stratégie ». La seconde partie met en place la réflexion épistémologique en montrant comment on peut tenir compte de la jouabilité dans un travail historien. Elle définit le concept de paradigme de jouabilité en tant que formation discursive pour regrouper différents énoncés actionnels en une unité logique qui n’est pas nécessairement l’équivalent du genre. La troisième partie cartographie l’émergence du genre entre les wargames des années 1970 et les jeux en multijoueur de la décennie suivante. Deux paradigmes de jouabilité se distinguent pour former le STR classique : le paradigme de décryptage et le paradigme de prévision. La quatrième partie explique et contextualise le STR classique en montrant qu’il comporte ces deux paradigmes de jouabilité dans deux modes de jeu qui offrent des expériences fondamentalement différentes l’une de l’autre.

Une analyse des revues indexées dans le KLAPP (Bibliographie d'histoire littéraire française)

Résultats préliminaires d'un projet de comparaison des deux plus importants répertoires bibliographiques spécialisés en littératures de langue française (accessibles sous forme de bases de données bibliographiques en ligne depuis 2014) : la « Bibliographie de la littérature française » (« Bibliographie der französischen Literaturwissenschaft » ou « KLAPP »), publiée chez Klostermann depuis 1956, et la « Bibliographie de la littérature française » (ou « Rancoeur », précédemment intitulée « Bibliographie de la littérature française), publiée depuis 1953 chez Armand Colin et aux Presses universitaires de France (sous forme de hors-série annuel de la « Revue d'histoire littéraire de la France ») puis chez Classiques Garnier.

Le développement du public jeune universitaire pour la musique classique à Montréal

Des recherches au Québec (Garon, 2009), en France (Donnat, 2011) et aux États-Unis (Kolb, 2001) confirment un état de fait général: le vieillissement du public de la musique classique. Si le public du répertoire est reconnu pour posséder un haut niveau d’études, pourquoi les étudiants universitaires de nos jours ne sont-ils pas plus présents dans les salles de concert ? Cette étude explore cette problématique d’abord par une recherche historique et par des entrevues auprès de certains des organismes de musique classique à Montréal, et ce afin de comprendre leurs stratégies de développement des publics concernés de 2004 à 2014. Ensuite, par un sondage auprès de 555 étudiants universitaires de la ville, pour faire un portrait de leur relation avec la musique à l’heure actuelle. Notre analyse, appuyée par une bibliographie en sociomusicologie et en sociologie des pratiques culturelles, confirme des tendances comme celle de l’«omnivorisme culturel» et l’éclectisme musical des jeunes universitaires. Elle nous montre aussi une réception positive des œuvres classiques, quoiqu’incompatible avec les critères esthétiques des genres musicaux favoris. À partir de ce paradoxe, nous étudions la force des motivations extramusicales qui les amènent aux concerts, leurs formats préférés, l’impact de l’éducation musicale, l’influence des parents, de l’internet, des nouvelles technologies. Finalement, nous constatons le nombre peu élevé d’initiatives des organismes musicaux dans le milieu universitaire à Montréal qui, pourtant, se montre un bassin au grand potentiel pour le renouvellement des publics de la musique classique.

Modulation de la présentation antigénique par le CMH de classe II : utilisation de HLA-DO dans les cellules dendritiques

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Algorithmes de construction et correction d'arbres de gènes par la réconciliation

Les gènes, qui servent à encoder les fonctions biologiques des êtres vivants, forment l'unité moléculaire de base de l'hérédité. Afin d'expliquer la diversité des espèces que l'on peut observer aujourd'hui, il est essentiel de comprendre comment les gènes évoluent. Pour ce faire, on doit recréer le passé en inférant leur phylogénie, c'est-à-dire un arbre de gènes qui représente les liens de parenté des régions codantes des vivants. Les méthodes classiques d'inférence phylogénétique ont été élaborées principalement pour construire des arbres d'espèces et ne se basent que sur les séquences d'ADN. Les gènes sont toutefois riches en information, et on commence à peine à voir apparaître des méthodes de reconstruction qui utilisent leurs propriétés spécifiques. Notamment, l'histoire d'une famille de gènes en terme de duplications et de pertes, obtenue par la réconciliation d'un arbre de gènes avec un arbre d'espèces, peut nous permettre de détecter des faiblesses au sein d'un arbre et de l'améliorer. Dans cette thèse, la réconciliation est appliquée à la construction et la correction d'arbres de gènes sous trois angles différents: 1) Nous abordons la problématique de résoudre un arbre de gènes non-binaire. En particulier, nous présentons un algorithme en temps linéaire qui résout une polytomie en se basant sur la réconciliation. 2) Nous proposons une nouvelle approche de correction d'arbres de gènes par les relations d'orthologie et paralogie. Des algorithmes en temps polynomial sont présentés pour les problèmes suivants: corriger un arbre de gènes afin qu'il contienne un ensemble d'orthologues donné, et valider un ensemble de relations partielles d'orthologie et paralogie. 3) Nous montrons comment la réconciliation peut servir à "combiner'' plusieurs arbres de gènes. Plus précisément, nous étudions le problème de choisir un superarbre de gènes selon son coût de réconciliation.

Anomalies immunitaires chez les enfants exposés au VIH mais non infectés

La thérapie antirétrovirale prévient la transmission mère-enfant du VIH dans plus de 98% des cas lorsqu’administrée pendant la grossesse, le travail et au nouveau-né. L’accessibilité à la thérapie antirétrovirale dans près de 70% des 1,5 millions cas de grossesses VIH+ dans le monde mène à la naissance de plus d’un million d’enfants exposés non infectés chaque année. Le nombre d’enfants exposés non infectés est à la hausse ainsi que les préoccupations concernant leur santé. En effet, plusieurs groupes ont signalé une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les enfants exposés non infectés. L’analyse des données rétrospectives de 705 enfants exposés non infectés de la cohorte mère-enfant du CMIS a révélé qu’à 2 mois d’âge, les enfants nés de mères ayant une charge virale supérieure à 1,000 copies d’ARN / ml avaient une fréquence de lymphocytes B significativement plus élevés par rapport aux enfants exposés non infectés nés de mères ayant une charge virale indétectable. L’objectif de cette étude est de caractériser ces anomalies. Les lymphocytes, provenant du sang de cordon ombilical et de sang veineux obtenu à 6 et 12 mois d’âge, ont été phénotypés par cytométrie en flux à l’aide des marqueurs CD3 / CD10 / CD14 / CD16 / CD19 / CD20 / CD21 / CD27 / IgM pour les lymphocytes B et CD4 / CD8 / CD3 / CCR7 / CD45RA pour les lymphocytes T. De plus, afin d’étudier les capacités fonctionnelles des lymphocytes B CD19+, la réponse antigène-spécifique au vaccin antitétanique a été mesurée par marquage avec des tétramères fluorescents de fragment C du toxoïde tétanique. Nos travaux ont mis en évidence des différences statistiquement significatives entre les enfants exposés non-infectés (ENI) nés de mères avec une charge virale détectable comparativement à ceux nés de mères avec une charge virale indétectable. À la naissance, les enfants ENI nés de mères avec une charge virale détectable avaient significativement moins de lymphocytes B totaux, plus de lymphocytes B mémoires classiques, activés, plasmablastes et lymphocytes T CD8+ mémoires centrales. À 6 mois, ils avaient significativement plus de lymphocytes B naïfs et significativement moins de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires. À 12 mois d’âge, ils avaient significativement plus de lymphocytes B et T CD8+ totaux; significativement moins de lymphocytes T CD4+ totaux et leurs lymphocytes T affichaient un profil significativement plus activé (plus de cellules mémoires). L’analyse de la réponse antigène-spécifique a révélé une fréquence plus élevé de lymphocytes B mémoires IgM+ suggérant que les enfants nés de mères avec une virémie détectable ont plus de mal à établir une mémoire immunitaire efficace face au vaccin antitétanique. Nos données suggèrent qu’il y a exposition durant le premier trimestre de grossesse à la virémie maternelle et que cette exposition impacte le système immunitaire en développement du fœtus. Les mécanismes sous-jacents causant ces anomalies doivent encore être élucidés et l’épuisement du compartiment T à la naissance et à 6 mois reste à être investigué. Dans un pays industrialisé où l’accès aux soins est facilité, ces anomalies ont des conséquences modérées mais dans des pays à faible et moyen revenu, les conséquences peuvent être beaucoup plus tragiques voir fatales.

Les tableaux homonymiques, principe d’unité du Cornet à dés de Max Jacob

Ce mémoire s’intéresse à la structure du recueil de poésie en prose Le Cornet à dés (1917) de Max Jacob. À la lecture de l’ensemble, on remarque qu’il est sans cesse question de choses ou d’évènements auxquels renvoient les diverses significations du mot tableau : œuvres picturales, descriptions imagées, cadres de fenêtre ou de porte, vieillards (vieux tableaux), tableaux vivants, subdivisions de pièces de théâtre ou encore tableaux d’école. Subdivisé en trois chapitres, ce travail s’attachera dans un premier temps au fait que tous ces homonymes sont traités, dans les poèmes, comme des peintures. Entre fixité et mouvement, les descriptions et les narrations rapprochent la littérature de l’art pictural, ce qui contribue à l’esthétique du doute caractéristique de l’œuvre de Max Jacob. Le deuxième chapitre s’intéresse aux procédés de reprise et à la manière dont ils permettent de faire des liens entre les poèmes. À partir des théories du mouvement et de la répétition, nous verrons comment les divers motifs forment, à la manière des dés, différentes combinaisons d’une pièce à l’autre. Inspiré par les peintres cubistes qui présentent simultanément tous les angles d’un même objet, l’auteur fait le tour du mot tableau. Dans le dernier chapitre, il ressort que la juxtaposition des poèmes donne accès à un surcroît de signification : certains éléments arbitraires comme des titres obscurs prennent soudainement sens. Une réflexion sur la lecture vient compléter ce travail puisque les nombreuses répétitions sont traitées dans la mémoire. Ce travail s’inscrit dans le champ des études sur le recueil et s’appuie principalement sur l’analyse de poèmes.