Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le cerveau et le système périphérique

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique.

Accumulation de dose à partir de champs de déformation 4D appliqués aux traitements au CyberKnife et à l'IMRT

Le cancer pulmonaire est la principale cause de décès parmi tous les cancers au Canada. Le pronostic est généralement faible, de l'ordre de 15% de taux de survie après 5 ans. Les déplacements internes des structures anatomiques apportent une incertitude sur la précision des traitements en radio-oncologie, ce qui diminue leur efficacité. Dans cette optique, certaines techniques comme la radio-chirurgie et la radiothérapie par modulation de l'intensité (IMRT) visent à améliorer les résultats cliniques en ciblant davantage la tumeur. Ceci permet d'augmenter la dose reçue par les tissus cancéreux et de réduire celle administrée aux tissus sains avoisinants. Ce projet vise à mieux évaluer la dose réelle reçue pendant un traitement considérant une anatomie en mouvement. Pour ce faire, des plans de CyberKnife et d'IMRT sont recalculés en utilisant un algorithme Monte Carlo 4D de transport de particules qui permet d'effectuer de l'accumulation de dose dans une géométrie déformable. Un environnement de simulation a été développé afin de modéliser ces deux modalités pour comparer les distributions de doses standard et 4D. Les déformations dans le patient sont obtenues en utilisant un algorithme de recalage déformable d'image (DIR) entre les différentes phases respiratoire générées par le scan CT 4D. Ceci permet de conserver une correspondance de voxels à voxels entre la géométrie de référence et celles déformées. La DIR est calculée en utilisant la suite ANTs («Advanced Normalization Tools») et est basée sur des difféomorphismes. Une version modifiée de DOSXYZnrc de la suite EGSnrc, defDOSXYZnrc, est utilisée pour le transport de particule en 4D. Les résultats sont comparés à une planification standard afin de valider le modèle actuel qui constitue une approximation par rapport à une vraie accumulation de dose en 4D.

La literatura de la neo-violencia en Colombia : manifestaciones thanáticas en el siglo XXI

La rédaction de ce mémoire a été possible grâce à la bourse d’études supérieures du Canada (BESC M), Joseph-Armand-Bombardier du Centre de Recherche en Sciences Humaines (CRSH) du gouvernement du Canada, 2015.