Traumatisme craniocérébral, services de santé mentale et suicide de l'enfance à l'âge adulte : une étude épidémiologique et qualitative de la situation québécoise (1987 à 2013)

Introduction et recension des écrits : Récemment, les suicides de vétérans et d’athlètes professionnels ont attiré l’attention sur l’association entre le TCC et le suicide. Les lignes directrices concernant la prise en charge en santé mentale dans cette population demeurent fragmentaires. Les objectifs de cette thèse sont de 1) déterminer si une association existe entre le TCC subi dans l’enfance et le suicide futur, 2) explorer si les personnes qui se sont suicidées ont consulté un psychiatre dans l’année précédant le suicide et évaluer si cela diffère selon que la personne ait eu un TCC ou non, 3) décrire et qualifier l’offre québécoise de santé mentale offerte en réadaptation aux enfants et aux adultes ayant subi un TCC. Méthodologie : Le volet épidémiologique consiste en une étude de cohorte rétrospective sur un échantillon de 135 703 enfants ayant reçu des services médicaux au Québec en 1987 et suivis jusqu’en 2008. Le volet qualitatif comprend un sondage auprès des gestionnaires des programmes de réadaptation TCC du Québec, des groupes de discussion avec des cliniciens et des entrevues avec des survivants de TCC et leurs proches. Résultats : Notre étude épidémiologique confirme une association significative entre le TCC subi dans l’enfance (HR 1,49 IC95% 1,04- 2,14), dans l’adolescence (HR 1,57, IC 95% 1,09-2,26) et à l’âge adulte (HR 2,53, IC95% 1,79-3,59) et le suicide. Malgré un risque de suicide plus élevé, les personnes avec un TCC et qui se sont suicidées n’ont pas consulté de psychiatre plus fréquemment que les personnes sans TCC (OR 1,29, IC 95% 0,75- 2,24). Par ailleurs, notre étude qualitative révèle que les forces du système actuel incluent une bonne qualité des services, mais qu’il existe des faiblesses au niveau de l’accès aux médecins spécialisés, du dépistage systématique et de l’accès aux services à long terme. Nos recommandations incluent le développement d’une approche coordonnée en santé mentale, l’implication automatique d’un gestionnaire de cas et l’amélioration des mécanismes d’accès après le congé.

"Facteurs de risque de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) en soins intensifs pédiatriques : étude prospective épidémiologique"

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'implication de la Cycline B dans le processus de cytocinèse

Un dérèglement du cycle cellulaire peut causer le cancer. Lors de la cytocinèse un anneau contractile d’actine et de myosine se forme, se contracte, et donne un anneau du midbody qui mène à l’abscision. Le processus de cytocinèse est sous le contrôle de protéines telles que la GTPase Rho qui active la cytocinèse et les cyclines-Cdks qui l'inhibent. La Drosophile possède 3 cyclines mitotiques CycA/ CycB/ CycB3 qui sont successivement dégradées en fin de mitose et permettent l'initiation de la cytocinèse. La dernière étape d’abscission est un phénomène qui reste encore peu connu. Les protéines Vps4 et CHMP4C liées à ANCHR vont, sous la dépendance de la kinase Aurora B, promouvoir l’abscision mais, suite à quelques études récentes, il semble y avoir une implication de la cycline B. Ici, le but était de tester l’implication de cette cycline dans les processus de cytocinèse et d’abscision, elle a été menée par microscopie à haute résolution en temps réel avec des cellules S2 de l’organisme Drosophila melanogaster par le suivi de protéines recombinantes fluorescentes. L’étude a été divisée en deux axes : gain et perte de fonction par l’intermédiaire respectivement de la protéine Cycline B recombinante stable, non dégradable (CycBstable-GFP) et l’inhibition par l’utilisation d’ARN double brin (ARNdb) sur l’endogène. La CycBstable-GFP a perturbé la cytocinèse en induisant plusieurs anneaux contractiles et midbodies. En revanche la réduction de l’expression de CycB n'a pas eu d’effet observable, et elle ne semble pas avoir d’action sur l’abscission malgré le recrutement de CycB-GFP au midbody tardif. En revanche la protéine Cdk1 semble avoir un rôle dans l'abscision puisque sa réduction d’expression a induit un délai. Elle a donc une implication potentielle sur la cytocinèse.

Effets d’un programme de promotion de la vitalité cognitive sur la pratique d’activité physique d’ainés

Introduction : Plusieurs études ont démontré que la pratique d’activité physique (AP) peut avoir un impact sur la vitalité cognitive des ainés. Le programme Musclez vos Méninges encourage les participants à être davantage actif et a été conçu pour promouvoir la vitalité cognitive. Ce mémoire vise à explorer : 1) les effets du programme sur l’AP; 2) l’effet modérateur et médiateur de l’AP sur les impacts du programme sur la cognition; 3) la corrélation entre l’AP et certaines dimensions cognitives des participants à l’entrée dans l’étude. Méthodologie: Au total, 294 personnes âgées de 60 ans et plus, intéressées à participer à un programme de vitalité cognitive ont été recrutées. Elles ont été évaluées avec des tests cognitifs (MoCA, MIA, CVLT, RBMT, MMQ, Attention, Stroop) et des instruments sur l’AP (une version adaptée du CHAMPS et le test de marche de 2 minutes du SFT). Des corrélations ont été faites à l’entrée dans l’étude et des régressions multivariées ont été réalisées pour mesurer l’impact du programme et celui de l’AP. Résultats : La participation au programme est associée à une hausse de l’AP (p< 0,05). Les analyses n’indiquent cependant pas d’effet significatif (p< 0,05) modérateur ou médiateur. À l'entrée dans l'étude, les sujets les plus actifs présentent de meilleurs résultats pour le recours aux stratégies mnésiques (p< 0,05). Conclusion: Un programme multifactoriel, incluant la promotion de l’AP, peut modifier significativement l’engagement à être physiquement actif. Des études futures devront toutefois démontrer si la pratique d’AP peut avoir un effet modérateur ou médiateur sur la vitalité cognitive.

Novel surface-tethered estrogen polymeric platforms in cardiovascular regenerative medicine

L’estradiol (E2) est une hormone femelle qui joue un rôle essentiel, à la fois dans la régulation et dans la détermination de certaines conditions physiologiques in vivo, telle que la différenciation et la prolifération cellulaire. Lorsque l’E2 est donné en supplément, par exemple dans le cas de thérapie hormonale, deux effets sont observés, un effet génomique et un effet non-génomique, de par son interaction avec les récepteurs à œstrogène du noyau ou de la membrane cellulaire, respectivement. L’effet non-génomique est plus difficile à étudier biologiquement parce que l’effet se produit sur une échelle de temps extrêmement courte et à cause de la nature hydrophobe de l’E2 qui réduit sa biodisponibilité et donc son accessibilité aux cellules cibles. C’est pourquoi il est nécessaire de développer des systèmes d’administration de l’E2 qui permettent de n’étudier que l’effet non-génomique de l’œstrogène. Une des stratégies employée consiste à greffer l’E2 à des macromolécules hydrophiles, comme de l’albumine de sérum bovin (BSA) ou des dendrimères de type poly(amido)amine, permettant de maintenir l’interaction de l’E2 avec les récepteurs d’œstrogène de la membrane cellulaire et d’éviter la pénétration de l’E2 dans le noyau des cellules. Toutefois, ces systèmes macromolécules-E2 sont critiquables car ils sont peu stables et l’E2 peut se retrouver sous forme libre, ce qui affecte sa localisation cellulaire. L’objectif de cette thèse est donc de développer de nouvelles plateformes fonctionnalisées avec de l’E2 en utilisant les approches de synthèses ascendantes et descendantes. Le but de ces plateformes est de permettre d’étudier le mécanisme de l’effet non-génomique de l’E2, ainsi que d’explorer des applications potentielles dans le domaine biomédical. L’approche ascendante est basée sur un ligand d’E2 activé, l’acide 17,α-éthinylestradiol-benzoïque, attaché de façon covalente à un polymère de chitosan avec des substitutions de phosphorylcholine (CH-PC-E2). L’estradiol est sous forme de pro-drogue attachée au polymère qui s’auto-assembler pour former un film. L’effet biologique de la composition chimique du film de chitosan-phosphorylcholine a été étudié sur des cellules endothéliales. Les films de compositions chimiques différentes ont préalablement été caractérisés de façon physicochimique. La topographie de la surface, la charge de surface, ainsi que la rhéologie des différents films contenant 15, 25, ou 40% molaires de phosphorylcholine, ont été étudiés par microscopie à force atomique (AFM), potentiel zêta, résonance plasmonique de surface et par microbalance à cristal de quartz avec dissipation (QCM-D). Les résultats de QCM-D ont montré que plus la part molaire en phosphorylcholine est grande moins il y a de fibrinogène qui s’adsorbe sur le film de CH-PC. Des cellules humaines de veine ombilicale (HUVECs) cultivées sur des films de CH-PC25 et de CH-PC40 forment des amas cellulaire appelés sphéroïdes au bout de 4 jours, alors que ce n’est pas le cas lorsque ces cellules sont cultivées sur des films de CH-PC15. L’attachement de l’estradiol au polymère a été caractérisé par plusieurs techniques, telles que la résonance magnétique nucléaire de proton (1H NMR), la spectroscopie infrarouge avec transformée de Fourier à réfraction totale atténuée (FTIR-ATR) et la spectroscopie UV-visible. La nature hydrogel des films (sa capacité à retenir l’eau) ainsi que l’interaction des films avec des récepteurs à E2, ont été étudiés par la QCM-D. Des études d’imagerie cellulaires utilisant du diacétate de diaminofluoresceine-FM ont révélé que les films hydrogels de CH-PC-E2 stimulent la production d’oxyde nitrique par les cellules endothéliales, qui joue un rôle protecteur pour le système cardiovasculaire. L’ensemble de ces études met en valeur les rôles différents et les applications potentielles qu’ont les films de type CH-PC-E2 et CH-PC dans le cadre de la médecine cardiovasculaire régénérative. L’approche descendante est basée sur l’attachement de façon covalente d’E2 sur des ilots d’or de 2 μm disposés en rangées et espacés par 12 μm sur un substrat en verre. Les ilots ont été préparés par photolithographie. La surface du verre a quant à elle été modifiée à l’aide d’un tripeptide cyclique, le cRGD, favorisant l’adhésion cellulaire. L’attachement d’E2 sur les surfaces d’or a été suivi et confirmé par les techniques de SPR et de QCM-D. Des études d’ELISA ont montré une augmentation significative du niveau de phosphorylation de la kinase ERK (marqueur important de l’effet non-génomique) après 1 heure d’exposition des cellules endothéliales aux motifs alternant l’E2 et le cRGD. Par contre lorsque des cellules cancéreuses sont déposées sur les surfaces présentant des motifs d’E2, ces cellules ne croissent pas, ce qui suggère que l’E2 n’exerce pas d’effet génomique. Les résultats de l’approche descendante montrent le potentiel des surfaces présentant des motifs d’E2 pour l’étude des effets non-génomiques de l’E2 dans un modèle in vitro.

Obésité abdominale et autres déterminants du risque cardiométabolique dans deux populations urbaines noires apparentées : Port-au-Prince (Haïti) et Cotonou (Bénin)

L’obésité est un problème de santé publique reconnu. Dans la dernière décennie l’obésité abdominale (OA) a été considérée comme une maladie métabolique qui contribue davantage au risque de diabète et de maladies cardiovasculaires que l’obésité générale définie par l’indice de masse corporelle. Toutefois, dans les populations d’origine africaine, la relation entre l’OA et les autres biomarqueurs de risque cardiométabolique (RCM) demeure obscure à cause du manque d’études chez ces populations et de l’absence de valeurs-seuils spécifiques pour juger d’une OA. Cette étude visait à comparer la prévalence des biomarqueurs de RCM (OA, hypertension artérielle, hyperglycémie, dyslipidémie, résistance à l'insuline et inflammation pré-clinique) chez les Béninois de Cotonou et les Haïtiens de Port-au-Prince (PAP), à étudier l’association de l’OA avec les autres biomarqueurs de RCM, à documenter le rôle du niveau socio-économique (NSE) et du mode de vie dans cette association et à ’identifier les indicateurs anthropométriques de l’OA -tour de taille (TT) et le ratio TT/hauteur (TT/H)- et les seuils qui prédisent le mieux le RCM à Cotonou et à PAP. Il s’est agi d’une analyse de données transversales chez 452 adultes (52 % hommes) apparemment en bonne santé, âgés de 25 à 60 ans, avec 200 sujets vivant à Cotonou (Bénin) et 252 sujets à PAP (Haïti). Les biomarqueurs de RCM considérés étaient : le syndrome métabolique (SMet) d’après les critères harmonisés de 2009 et ses composantes individuelles - une OA à partir d’un TT ≥ 94cm chez les hommes et ≥ 80cm chez les femmes, une hypertension, une dyslipidémie et une hyperglycémie; la résistance à l’insuline définie chez l’ensemble des sujets de l’étude à partir du 75e centile de l’Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR); un ratio d’athérogénicité élevé (Cholestérol sérique total/HDL-Cholestérol); et l’inflammation pré-clinique mesurée à partir d’un niveau de protéine C-réactive ultrasensible (PCRus) entre 3 et 10 mg/l. Le ratio TT/H était aussi considéré pour définir l’OA à partir d’un seuil de 0,5. Les données sur les habitudes alimentaires, la consommation d’alcool, le tabagisme, les caractéristiques sociodémographiques et les conditions socio-économiques incluant le niveau d’éducation et un proxy du revenu (basé sur l’analyse par composante principale des biens et des possessions) ont été recueillies au moyen d’un questionnaire. Sur la base de données de fréquence de consommation d’aliments occidentaux, urbains et traditionnels, des schémas alimentaires des sujets de chaque ville ont été identifiés par analyse typologique. La validité et les valeurs-seuils de TT et du ratio TT/H prédictives du RCM ont été définies à partir des courbes ROC (Receiver Operating Characteristics). Le SMet était présent chez 21,5 % et 16,1 % des participants, respectivement à Cotonou et à PAP. La prévalence d’OA était élevée à Cotonou (52,5 %) qu’à PAP (36%), avec une prévalence plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Le profil lipidique sérique était plus athérogène à PAP avec 89,3 % d’HDL-c bas à PAP contre 79,7 % à Cotonou et un ratio CT/HDL-c élevé de 73,4 % à PAP contre 42 % à Cotonou. Les valeurs-seuils spécifiques de TT et du TT/H étaient respectivement 94 cm et 0,59 chez les femmes et 80 cm et 0,50 chez les hommes. Les analyses multivariées de l’OA avec les biomarqueurs de RCM les plus fortement prévalents dans ces deux populations montraient que l’OA était associée à un risque accru de résistance à l’insuline, d’athérogénicité et de tension artérielle élevée et ceci, indépendamment des facteurs socio-économiques et du mode de vie. Deux schémas alimentaires ont émergé, transitionnel et traditionnel, dans chaque ville, mais ceux-ci ne se révélaient pas associés aux biomarqueurs de RCM bien qu’ils soient en lien avec les variables socio-économiques. La présente étude confirme la présence de plusieurs biomarqueurs de RCM chez des sujets apparemment sains. En outre, l’OA est un élément clé du RCM dans ces deux populations. Les seuils actuels de TT devraient être reconsidérés éventuellement à la lumière d’études de plus grande envergure, afin de mieux définir l’OA chez les Noirs africains ou d’origine africaine, ce qui permettra une surveillance épidémiologique plus adéquate des biomarqueurs de RCM.

Implication du domaine intracellulaire du précurseur de la protéine amyloïde dans la modulation de la plasticité synaptique

Alzheimer's disease is the most common type of dementia in the elderly; it is characterized by early deficits in learning and memory formation and ultimately leads to a generalised loss of higher cognitive functions. While amyloid beta (Aβ) and tau are traditionally associated with the development of Alzheimer disease, recent studies suggest that other factors, like the intracellular domain (APP-ICD) of the amyloid precursor protein (APP), could play a role. In this study, we investigated whether APP-ICD could affect synaptic transmission and synaptic plasticity in the hippocampus, which is involved in learning and memory processes. Our results indicated that overexpression of APP-ICD in hippocampal CA1 neurons leads to a decrease in evoked AMPA-receptor and NMDA-receptor dependent synaptic transmission. Our study demonstrated that this effect is specific for APP-ICD since its closest homologue APLP2-ICD did not reproduce this effect. In addition, APP-ICD blocks the induction of long term potentiation (LTP) and leads to increased of expression and facilitated induction of long term depression (LTD), while APLP2-ICD shows neither of these effects. Our study showed that this difference observed in synaptic transmission and plasticity between the two intracellular domains resides in the difference of one alanine in the APP-ICD versus a proline in the APLP2-ICD. Exchanging this critical amino-acid through point-mutation, we observed that APP(PAV)-ICD had no longer an effect on synaptic plasticity. We also demonstrated that APLP2(AAV)-ICD mimic the effect of APP-ICD in regards of facilitated LTD. Next we showed that the full length APP-APLP2-APP (APP with a substitution of the Aβ component for its homologous APLP2 part) had no effect on synaptic transmission or synaptic plasticity when compared to the APP-ICD. However, by activating caspase cleavage prior to induction of LTD or LTP, we observed an LTD facilitation and a block of LTP with APP-APLP2-APP, effects that were not seen with the full length APLP2 protein. APP is phosphorylated at threonine 668 (Thr668), which is localized directly after the aforementioned critical alanine and the caspase cleavage site in APP-APLP2-APP. Mutating this Thr668 for an alanine abolishes the effects on LTD and restores LTP induction. Finally, we showed that the facilitation of LTD with APP-APLP2-APP involves ryanodine receptor dependent calcium release from intracellular stores. Taken together, we propose the emergence of a new APP intracellular domain, which plays a critical role in the regulation of synaptic plasticity and by extension, could play a role in the development of memory loss in Alzheimer’s disease.

Rôles de deux corécepteurs impliqués dans le maintien des cellules T mémoires CD8+ et la maturation des cellules dendritiques

La reconnaissance d’un antigène présenté par les cellules présentatrices d’antigène induit la prolifération et la différenciation des lymphocytes T naïfs en lymphocytes T effecteurs et mémoires. Cette reconnaissance se fait par l’interaction du récepteur des cellules T (TCR) des lymphocytes T et le complexe CMH-peptide présent à la surface des DC. Cependant, des signaux additionnels sont requis, une meilleure activation des lymphocytes T implique des corécepteurs présents à la surface de ces deux types cellulaires. Après l’élimination de l’antigène, la plupart des lymphocytes T effecteurs vont mourir. Une petite population de lymphocytes T va persister pour se différencier en lymphocytes T mémoires capables de protéger l’organisme contre une réinfection. Les signaux qui contrôlent le maintien des lymphocytes T mémoires sont encore mal compris. Pour comprendre le rôle de la molécule de costimulation 4-1BB dans le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires, nous avons émis l’hypothèse que l’état de phosphorylation de la protéine adaptatrice TRAF1, qui se lie à 4-1BB, module le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires. Ainsi, nous avons montré par des expériences de spectrométrie de masse que TRAF1 s’associe préférentiellement à TBK1 lorsqu’elle n’est pas phosphorylée. Nous avons aussi montré que la présence de TRAF1 est requise pour stabiliser TBK1 au récepteur 4-1BB après stimulation des lymphocytes T. Par ailleurs, les lymphocytes T CD8 OT-I TRAF1-/- reconstituées avec un mutant phospho-déficient de TRAF1 (S139A) et ensuite différenciées en lymphocytes T mémoires in vitro induisent une activation de la voie de signalisation NF-ĸB contrairement à ceux exprimant la forme phospho-mimétique de TRAF1 (S139D). Ces premières études démontrent l’importance de l’état de phosphorylation de TRAF1 en aval de 4-1BB dans les cellules T. Dans la seconde partie, nous avons évalué le rôle d’un autre corécepteur; la neuropiline 1, dans la maturation des DC. A cet effet, nous avons émis l’hypothèse que l’interaction de la neuropiline 1 et ses ligands contribuerait à la fonction des DC. Nous avons démontré que l’absence de la neuropiline 1 n’a pas d’effet sur la maturation au LPS des DC. Cependant, la présence du VEGF (un ligand de Nrp-1) inhibe la maturation des DC dérivées de la moelle osseuse. Notre étude a démontré que VEGF inhibe l’expression des molécules de costimulation, la sécrétion des cytokines pro inflammatoires et la signalisation TLR4 principalement les voies MAP Kinase et NF-ĸB. Contrairement aux résultats avec les cellules WT, VEGF n’est pas capable d’affecter la maturation, la sécrétion des cytokines et la signalisation TLR4 des DC Nrp1-Lyz où la neuropiline 1 est délétée. Ainsi, nos résultats ont démontré que VEGF inhibe la maturation des DC de façon Nrp1-dépendante. Enfin, l’analyse des molécules partenaires de la neuropiline 1 montre que Nrp1, VEGF et TLR4 se retrouvent dans le même complexe. Nos résultats démontrent que VEGF, en présence de la neuropiline 1 est capable d’interagir avec TLR4 pour inhiber la maturation des DC. Toutefois, en absence de la neuropiline1, VEGF n’est pas capable de recruter TLR4 pour réduire l’expression des molécules de costimulation. Ces études sur les corécepteurs pourraient être importantes dans l’élaboration de nouvelles approches vaccinales.